论文摘要
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），即获得性免疫缺陷综合征，对人类的健康构成了极大威胁，引起了各国高度重视。目前仍无公认的根治手段和药物。ACA是从中药中提取得到的一种新的单体化合物，是国家新药重大专项中候选一类新药化合物项目。对其药理作用的体外筛选结果发现，该化合物作为抗艾滋病药物具有非常好的前景。本研究对ACA进行制剂学研究，为其成药性提供依据。根据ACA在水中几乎不溶、易水解等理化性质，对增加其溶解度及稳定性进行了系统研究，在此基础上为该化合物设计合适的剂型并进行处方工艺、质量控制及稳定性的研究，展现其成药性，为其发挥药效奠定基础，从而对其上市、进入临床使用具有重要意义。在开展制剂学研究的过程中，药物的溶解度是需要关注的主要问题之一，而溶解度是药物的固有理化性质，口服给药水溶性较大的药物通常在胃肠液中有较好的溶出速率，可使药物的吸收增加，疗效增强。不少药物由于其溶解度低，即使是处于饱和状态，也难以达到有效治疗浓度。ACA在水中几乎不溶，增加其溶解度是制剂学研究的重点和难点。本研究采用药剂学技术对ACA进行增溶，通过比较固体分散技术及环糊精包合技术，发现采用环糊精包合技术对ACA的增溶效果较好，可增溶200倍以上。在此基础上，对环糊精种类及包合工艺进行了选择，确定最佳包合工艺。由于ACA的分子结构具有酯基，易发生水解反应。将ACA制成包合物后，对其稳定性进行了研究。结果表明，ACA包合物水溶液的稳定性较差，通过提高溶液的浓度、加入有机溶剂、加入稳定剂、调节溶液pH均不能使包合物水溶液的稳定性满足制剂学要求。而ACA包合物固体的稳定性较好，明显优于其水溶液的稳定性，可满足制剂学要求，因此，应将其制备成固体制剂。对ACA增溶的研究及稳定性的研究为其剂型选择奠定了重要基础，为ACA这一候选新药化合物的成药性研究打开通道。在此基础上设计了不同的固体剂型，包括粉针剂及片剂。粉针又称注射用无菌粉末，具有起效快、药效可靠、生物利用度高等优点。粉针包括冷冻干燥制品和无菌分装产品，冷冻干燥制品是将药物溶液分装后通过冷冻干燥技术制备成固体药物粉末，无菌分装产品是通过灭菌溶剂结晶或喷雾干燥法等制备固体粉末，在无菌条件下分装制得。首先对ACA包合物冷冻干燥制品进行研究，以无毒、安全的甘露醇、乳糖及右旋糖酐为候选辅料，对冻干支撑剂的种类及用量进行了选择，在此基础上进一步对其pH进行调节，根据实验结果，生产过程中可将pH控制在4.5-5.0范围内，并对冷冻干燥工艺进行研究，确定最佳干燥时间及工艺参数。由于制备的冷冻干燥粉末仍有1%-5%的水分残留，可能影响ACA的稳定性，因此对其进行了影响因素试验。结果表明ACA包合物冻干粉在高温（60℃）条件下放置5天有关物质达到5%以上，将其置于40℃条件下加速放置10天检测，有关物质仍有明显增加，该制剂稳定性不理想。在此基础上，进行了ACA包合物粉末无菌分装制品的研究，其规格及包装同冻干制剂。此外，由于艾滋病的治疗时间较长，在长期用药的过程中，口服给药是最易为病患所接受的给药途径之一。口服给药作为最自然、安全、方便的给药途径，具有较多优点，如工艺简单、成本低、质量稳定，使用方便，顺应性强等。本研究以片剂为代表，为ACA包合物进行了口服给药剂型的设计。通过比较法，对片剂的处方进行优化，以硬度及崩解时限为指标，分别对稀释剂的组成、崩解剂的用量、粘合剂的选择进行了研究，确定合适的片剂处方并对制备工艺进行考察。通过影响因素试验比较湿法制粒压片工艺与粉末直接压片工艺对主药稳定性的影响，结果表明采用粉末直接压片法制备的片剂不仅外形美观、工艺简单，而且崩解和溶出较快、稳定性好。由影响因素试验结果可知ACA包合物片易吸湿，影响ACA的稳定性，应选择防潮效果好的包装，本研究选择铝塑复合膜作为其包装材料。在对ACA进行粉针剂及片剂的研究过程中，其剂量是在药物增溶的基础上人为设定为ACA 10mg/片。通过药理学实验确定给药剂量后，可根据ACA的实际临床用量对处方进行适当的调整。对ACA包合物无菌分装制品及片剂进行质量控制研究，参考ACA原料药质量标准的有关资料，建立了高效液相色谱（HPLC）法进行含量及有关物质的测定。该方法准确性好、灵敏度高、重现性强，辅料及降解产物均不干扰主药测定，能控制ACA包合物无菌分装制剂及片剂的质量。分别制备三批样品进行质量控制，检测结果表明，三批样品各项指标均符合要求。考察了ACA包合物无菌分装制品及片剂的稳定性，进行了影响因素试验、加速试验、长期试验，试验结果显示，ACA无菌分装制剂及片剂的外观性状、含量、有关物质等指标均符合要求，制剂稳定性良好。本研究为其生产、包装、储存和运输提供了科学依据。另外，在进行制剂学研究的过程中，还多次为ACA的毒理学实验、药效学实验等相关实验的开展提供样品。