吡咯烷系列基质金属蛋白酶抑制剂的设计合成及初步活性研究

吡咯烷系列基质金属蛋白酶抑制剂的设计合成及初步活性研究

论文摘要

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶,属金属内肽酶家族,对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用。MMPs还参与许多生理过程如胚胎发育、血管生成及伤口愈合等。在正常生理状态下,MMPs及内源性蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)共同调控ECM的更新,维持细胞的稳定性。MMPs已被证明在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织的血管生长中发挥着关键作用,与浸润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关,抑制该酶活性就能有效地控制肿瘤的发生、发展和转移。因此,MMPs已成为肿瘤药物研究和开发中极其重要的靶点,其中,尤以明胶酶(MMP-2,-9)与恶性肿瘤最为相关。针对这些靶点设计并合成MMPs抑制剂类抗肿瘤药物,是当前抗肿瘤药物研究中很有发展前景的一类。 基于已知基质金属蛋白酶抑制剂的三维结构及其与酶的结合模型,利用Chem3D Ultra 7.0软件进行优化分析和量化参数计算,本文设计并合成了三个系列毗咯烷类化合物:N1—取代肉桂酰吡咯烷类、N1—取代对甲氧基肉桂酰吡咯烷类和N1—取代咖啡酰吡咯烷类。本研究以4-羟基脯氨酸为主要原料,经甲醚化、酯化、缩合、SN2取代、酰化和醚化等反应合成目标化合物,其化学结构由IR、ESI-MS和HNMR确证。 对所合成化合物进行了体外的初步活性评价。在体外抑酶试验中,选择了两类酶(APN和MMP-2,9)分别进行了活性筛选。在抑制明胶酶(MMP-2,9)活性试验中,以琥珀酰明胶为底物,TNBSA为显色剂,测定化合物对明胶酶活

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 符号说明
  • 第一章 前言
  • 1.1 基质金属蛋白酶家族简介
  • 1.2 基质金属蛋白酶的活性调节
  • 1.3 基质金属蛋白酶的主要功能
  • 1.4 基质金属蛋白酶抑制剂
  • 第二章 目标化合物的设计
  • 2.1 设计思想
  • 2.2 目标化合物的合成工艺
  • 2.3 目标化合物的初步 CADD和 QSAR与活性预测
  • 第三章 目标化合物的合成
  • 3.1 目标化合物的合成
  • 3.2 目标化合物的结构
  • 3.3 合成实验结果讨论
  • 第四章 目标化合物的活性与构效关系研究
  • 4.1 目标化合物抑制明胶酶活性试验
  • 4.1.1 原理
  • 4.1.2 材料与方法
  • 4.1.3 明胶中游离氨基的测定
  • 4.1.4 明胶琥珀酰化
  • 4.1.5 明胶酶活性分析
  • 4.1.6 抑酶检测
  • 4.2 目标化合物抑制氨肽酶 N活性试验
  • 4.2.1 原理
  • 4.2.2 材料与方法
  • 4.2.3 氨肽酶活性分析
  • 4.2.4 抑酶检测试验
  • 4.3 实验结果与构效关系讨论
  • 第五章 实验总结与展望
  • 5.1 实验总结
  • 5.2 展望
  • 参考文献
  • 致谢
  • 附录Ⅰ 目标化合物结构名称中英文对照
  • 1H-NMR、IR图谱'>附录Ⅱ 目标化合物的 ESI-MS、1H-NMR、IR图谱
  • 论文发表情况
  • 学位论文评阅及答辩情况表
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