论文摘要
基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶,属金属内肽酶家族,对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用。MMPs还参与许多生理过程如胚胎发育、血管生成及伤口愈合等。在正常生理状态下,MMPs及内源性蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)共同调控ECM的更新,维持细胞的稳定性。MMPs已被证明在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织的血管生长中发挥着关键作用,与浸润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关,抑制该酶活性就能有效地控制肿瘤的发生、发展和转移。因此,MMPs已成为肿瘤药物研究和开发中极其重要的靶点,其中,尤以明胶酶(MMP-2,-9)与恶性肿瘤最为相关。针对这些靶点设计并合成MMPs抑制剂类抗肿瘤药物,是当前抗肿瘤药物研究中很有发展前景的一类。 基于已知基质金属蛋白酶抑制剂的三维结构及其与酶的结合模型,利用Chem3D Ultra 7.0软件进行优化分析和量化参数计算,本文设计并合成了三个系列毗咯烷类化合物:N1—取代肉桂酰吡咯烷类、N1—取代对甲氧基肉桂酰吡咯烷类和N1—取代咖啡酰吡咯烷类。本研究以4-羟基脯氨酸为主要原料,经甲醚化、酯化、缩合、SN2取代、酰化和醚化等反应合成目标化合物,其化学结构由IR、ESI-MS和HNMR确证。 对所合成化合物进行了体外的初步活性评价。在体外抑酶试验中,选择了两类酶(APN和MMP-2,9)分别进行了活性筛选。在抑制明胶酶(MMP-2,9)活性试验中,以琥珀酰明胶为底物,TNBSA为显色剂,测定化合物对明胶酶活
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标签:合理药物设计论文; 基质金属蛋白酶抑制剂论文; 吡咯烷衍生物论文; 化学合成论文; 抗肿瘤活性论文;