阻断环氧化酶-2对自发性高血压大鼠水钠代谢及血压调节的影响

论文摘要

目的环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）在肾脏结构性表达,参与肾脏的生理及病理生理功能的调节。临床研究发现某些人群使用COX-2选择性抑制剂（COX-2 selective inhibitors,coxibs）可出现高血压、浮肿等肾脏副作用,其确切机制不明。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat,SHR）是研究人类原发性高血压的良好模型,本实验旨在观察使用coxibs后不同盐负荷SHR大鼠水钠代谢及血压的变化,探讨阻断COX-2对肾脏水钠代谢及血压调节的影响,以期筛选使用coxibs产生副作用的高危因素,指导临床针对特殊人群慎重用药。方法8周龄雄性SHR大鼠及其对照WKY大鼠各10只,随机分为低盐组（SHR coxib+LS组、WKY coxib+LS组）和高盐组（SHR coxib+HS组、WKYcoxib+HS组）,每组均为5只。实验开始后即每天给予celecoxib灌胃（25mg/kg/d）,前5天所有大鼠均予低盐饮食（含NaCl 0.04%）。第6天开始高盐组予高盐（含NaCl 8%）饮食、低盐组继续低盐饮食3天。记录每日饮食摄入量,检测基础状态、使用celecoxib后、不同盐负荷后大鼠尾动脉收缩压、血Na+浓度、24小时尿量（urine volume,UV）、24小时尿钠（urine sodium excertion,UNa）排泄量及血尿醛固酮水平,应用免疫组化和Western blot的方法检测肾脏皮、髓质COX-1及COX-2蛋白表达。结果WKY大鼠服用celecoxib 5天后、高盐饮食后与基础状态相比尾动脉收缩压（systolic blood pressure,SBP）未见明显变化。无论基础状态、使用celecoxib5天后还是盐负荷3天后,SHR大鼠高盐饮食组、低盐饮食组SBP明显高于相同饮食同一时点WKY大鼠。服用celecoxib 5天后,各组SHR大鼠SBP升高但高,高盐饮食后SHR大鼠SBP升高更显著超过低盐饮食组（血压变化值SHRcoxib+LS 4.06±1.49 mmHg、SHR coxib+HS 9.69±3.31mmHg,P＜0.05）。WKY大鼠和SHR大鼠低盐饮食组间血钠浓度无显著差别（SHR coxib+LS144.75±8.54mmol/L、WKY coxib+LS 137.25±7.41mmol/L,P＞0.05）,但SHR大鼠高盐饮食组血钠浓度显著高于WKY大鼠高盐饮食组（SHRcoxib+HS158.20±9.44mmol/L、WKY coxib+HS 143.75±9.00mmol/L,P＜0.05）,也较SHR coxib+LS组显著升高。与各自基础状态、服用celecoxib 5天后相比,高盐饮食后WKY大鼠和SHR大鼠UV和UNa显著增加,但两个高盐组间无显著差异。血浆醛固酮检测显示WKY coxib+HS组低于WKY coxib+LS组（分别为0.64±0.09ng/ml、1.10±0.31ng/ml,P＜0.05）,而SHR大鼠两组间无差异（SHRcoxib+LS 0.61±0.05ng/ml、SHR coxib+HS 0.74±0.16ng/ml,P＞0.05）。COX-1在肾脏主要表达于肾小球、集合管,使用celecoxib和不同盐负荷后各组大鼠皮、髓质COX-1蛋白表达无显著差异。COX-2在肾脏主要表达于致密斑、皮质髓袢升支粗段及髓间质细胞,低盐饮食后WKY大鼠肾皮质COX-2表达较高盐饮食组明显增加,SHR大鼠无此改变。高盐饮食后WKY大鼠肾髓质COX-2表达较低盐饮食组显著增加,但SHR大鼠变化不显著。Western blot进一步证实给予celecoxib后,WKY大鼠在低盐饮食情况下肾皮质COX-2蛋白水平明显增加,而高盐饮食后WKY大鼠肾髓质COX-2蛋白水平显著增加,但SHR大鼠应用celecoxib后不同盐负荷组间肾皮、髓质COX-2蛋白水平无显著差异。结论SHR大鼠应用celecoxib后血压升高、高盐饮食后升高更加显著,同时伴有肾脏COX-2表达调节的缺陷,提示肾脏COX-2参与SHR大鼠水钠代谢及血压的调节,临床上对于有高血压背景的患者应慎用coxibs。

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