有机质谱技术在药物分析中的应用研究

论文摘要

质谱不仅能够提供大量可靠的样品结构信息和较高的检测灵敏度,也具有快速定性和定量的能力。复杂样品的快速分析一直是质谱学家追求的目标之一,是质谱技术发展的一个重要趋势。基于有机质谱快速、灵敏、准确以及能与其它检测手段联合应用于物质分析等特点,其应用范畴得到不断拓展。本研究应用离子阱质谱和三重四极杆质谱,结合高效液相色谱分离分析技术,探索、建立和发展了四种不同类型药物的分离检测技术和方法,主要包括:1、基于液相色谱——离子阱质谱联用分析技术,建立了人血浆中阿奇霉素的浓度测定方法。血浆样品的前处理采取简单的甲醇直接沉淀的方法,血浆中杂质峰不干扰样品的测定。线性范围为4.69～600ng/mL,回收率为87.41～99.97%。该方法已成功的应用于20个健康志愿者口服500mg阿奇霉素分散片的生物等效性研究。2、建立了一种快速灵敏的液相色谱——串联质谱联用检测人血浆中的曲克芦丁的方法,血浆样品的前处理采取高氯酸直接沉淀的方法,血浆中杂质峰不干扰样品的测定。由于曲克芦丁具有较强的极性,因此采用极性非常强的Fusion-RP柱进行色谱分离。定量下限为31.25pg/mL,日内、日间RSD均不大于12.28%,日内、日间RE在±12.8%之内。应用该法成功的测定了18个健康志愿者口服300mg曲克芦丁滴丸的生物等效性研究的血浆样品。3、采用液相色谱——串联质谱联用技术进行了人血浆中的左炔诺孕酮的检测方法研究,血浆样品的前处理采取乙酸乙酯提取的方法。实验表明,左炔诺孕酮在弱极性的C18柱具有非常强的保留;用乙腈作流动相能显著降低背景噪声。线性范围为0.625～40ng/mL,回收率为84.77～90.88%。该方法已成功的应用于20个健康女性志愿者口服1.5mg左炔诺孕酮片的生物等效性研究。4、建立了口服给药后人血浆中的氢氯噻嗪和缬沙坦的快速液查色谱——串联质谱检测方法。采用同时检测,大大节约了成本,节省了时间。该方法准确、灵敏,已成功的应用于20个健康志愿者口服复方缬沙坦氢氯噻嗪片的生物等效性研究。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1 引言
• 2 有机质谱仪器
• 2.1 质谱仪的组成
• 2.2 质谱仪的主要指标
• 2.2.1 质量范围
• 2.2.2 分辨率
• 2.2.3 灵敏度
• 2.3 离子源
• 2.3.1 电子轰击电离（EI）源
• 2.3.2 化学电离（CI）源
• 2.3.3 快原子轰击（FAB）源
• 2.3.4 电喷雾电离（ESI）源
• 2.3.5 大气压化学电离（APCI）源
• 2.3.6 基质辅助激光解吸电离（MALDI）源
• 2.4 质量分析器
• 2.4.1 磁偏转
• 2.4.2 离子阱
• 2.4.3 四极杆
• 2.4.4 飞行时间
• 2.4.5 离子回旋共振
• 3 与有机质谱联用的分离技术
• 3.1 色谱
• 3.2 毛细管电泳
• 3.3 毛细管电色谱
• 3.4 微流控装置
• 4 有机质谱在药物分析中的应用
• 4.1 中药成分分析
• 4.2 新药研发
• 4.2.1 先导化合物的发现和优化
• 4.2.2 体内药物筛选
• 4.3 体内药物分析
• 4.3.1 药物代谢和药代动力学研究
• 4.3.2 生物利用度和生物等效性研究
• 5 本课题的意义和主要内容
• 参考文献
• 第二章 液相色谱—离子阱质谱联用测定人血浆中的阿奇霉素
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 药品与试剂
• 2.2 仪器
• 2.3 质谱条件
• 2.4 色谱条件
• 2.5 标准溶液与质控样品的配制
• 2.5.1 阿奇霉素标准溶液的配制
• 2.5.2 内标红霉素溶液的配制
• 2.6 血浆样品处理
• 3 结果与讨论
• 3.1 质谱条件的优化
• 3.2 色谱条件的优化
• 3.3 血浆样品处理方法的选择
• 3.4 方法学确证
• 3.4.1 特异性
• 3.4.2 线性范围和定量下限
• 3.4.3 精密度与准确度
• 3.4.4 基质效应与回收率
• 3.4.5 稳定性
• 3.5 分析应用
• 4 本章小节
• 参考文献
• 第三章 液相色谱—串联质谱法定量分析人血浆中的曲克芦丁
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 药品与试剂
• 2.2 仪器
• 2.3 质谱条件
• 2.4 色谱条件
• 2.5 标准溶液与质控样品的配制
• 2.5.1 曲克芦丁标准溶液的配制
• 2.5.2 内标芦丁溶液的配制
• 2.6 血浆样品处理
• 3 结果与讨论
• 3.1 质谱条件的优化
• 3.2 色谱条件的优化
• 3.3 血浆样品处理方法的选择
• 3.4 方法学确证
• 3.4.1 特异性
• 3.4.2 线性范围和定量下限
• 3.4.3 精密度与准确度
• 3.4.4 基质效应与回收率
• 3.4.5 稳定性
• 3.5 分析应用
• 4 本章小节
• 参考文献
• 第四章 LC-MS/MS法测定人血浆中的左炔诺孕酮
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 药品与试剂
• 2.2 仪器
• 2.3 质谱条件
• 2.4 色谱条件
• 2.5 标准溶液与质控样品的配制
• 2.5.1 左炔诺孕酮标准溶液的配制
• 2.5.2 内标炔诺酮溶液的配制
• 2.6 血浆样品处理
• 3 结果与讨论
• 3.1 质谱条件的优化
• 3.2 色谱条件的优化
• 3.3 血浆样品处理方法的选择
• 3.4 方法学确证
• 3.4.1 特异性
• 3.4.2 线性范围和定量下限
• 3.4.3 精密度与准确度
• 3.4.4 基质效应与回收率
• 3.4.5 稳定性
• 3.5 分析应用
• 4 本章小节
• 参考文献
• 第五章 人血浆中氢氯噻嗪和缬沙坦的LC-MS/MS法同时测定
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 药品与试剂
• 2.2 仪器
• 2.3 质谱条件
• 2.4 色谱条件
• 2.5 标准溶液与质控样品的配制
• 2.5.1 氢氯噻嗪标准溶液的配制
• 2.5.2 缬沙坦标准溶液的配制
• 2.5.3 内标溶液的配制
• 2.6 血浆样品处理
• 3 结果与讨论
• 3.1 质谱条件的优化
• 3.2 色谱条件的优化
• 3.3 血浆样品处理方法的选择
• 3.4 方法学确证
• 3.4.1 特异性
• 3.4.2 线性范围和定量下限
• 3.4.3 精密度与准确度
• 3.4.4 基质效应与回收率
• 3.4.5 稳定性
• 3.5 分析应用
• 4 本章小节
• 参考文献
• 全文总结
• 博士期间发表及待发表的论文
• 致谢