论文摘要
第一部分肝脏缺血再灌注损伤对胰岛素信号转导上游通路的影响目的研究大鼠肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）胰岛素信号转导过程中上游通路信号蛋白表达的改变。方法选用健康SD大鼠80只,随机分为缺血再灌注组（I╱R组）和对照组（C组）,每组40只。I/R组建立HIRI大鼠模型（肝门阻断30 min后再灌注2 h）,C组除未行肝门阻断外,其余操作同I/R组。分别测定肝门阻断前（T1）及肝门阻断30 min再灌注2 h（T2）血糖（BG）、血清胰岛素（Ins）浓度,并计算胰岛素分泌指数（ISI）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。于T2时点采用Western blot法检测两组大鼠肝组织胰岛素受体β亚单位（IRβ）、胰岛素受体底物2（IRS-2）、磷酸肌醇3激酶（PI3K）的p85亚基（p85）等胰岛素信号蛋白及使用免疫沉淀法检测IRβ、IRS-2酪氨酸磷酸化蛋白表达及IRS-2与PI3K相互作用的改变;同时检测两组大鼠骨骼肌IRβ、胰岛素受体底物1（IRS-1）、p85等胰岛素信号蛋白及IRβ、IRS-1酪氨酸磷酸化蛋白表达及IRS-1与PI3K的相互作用的改变。结果与T1比较,两组T2时BG均明显升高（P＜0.01）;但I╱R组T2时BG升高比C组更为明显（P＜0.01）。与T1比较,I╱R组T2点Ins无明显变化;C组T2时Ins浓度明显高于I/R组（P＜0.05）。与T1比较,I/R组T2点ISI值明显降低（P＜0.01）。与T1比较,两组在T2时HOMA-IR明显升高（P＜0.01）。两组大鼠T2点肝组织IRβ、IRS-2和p85表达量均无明显差异（P＞0.05）;两组大鼠T2点骨骼肌IRβ、IRS-1和p85表达量均无明显差异（P＞0.05）。与C组比较,I/R组肝组织在T2时IRβ、IRS-2酪氨酸磷酸化蛋白表达量及IRS-2与PI3K的相互作用分别减少了32.2%（P＜0.01）、47.7%（P＜0.01）和55.6%（P＜0.01）;骨骼肌组织IRβ、IRS-1酪氨酸磷酸化蛋白表达量及IRS-1与PI3K的相互作用在T2时分别比C组减少了79%（P＜0.01）、49%（P＜0.01）和38%（P＜0.01）。结论HIRI导致了胰岛素分泌障碍,同时降低了肝脏和骨骼肌组织胰岛素信号转导通路中信号分子IRβ、IRS的酪氨酸磷酸化以及IRS与PI3K的相互作用,从而干扰葡萄糖的代谢过程,这可能是HIRI后血糖升高的原因之一。第二部分丙泊酚对肝脏缺血再灌注损伤致胰岛素信号转导上游通路改变的干预作用目的研究丙泊酚对大鼠肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）致胰岛素信号转导上游通路改变的影响。方法选用健康SD大鼠80只,随机分为丙泊酚组（P组）和缺血再灌注组（I╱R组）,每组40只。建立HIRI大鼠模型（肝门阻断30 min后再灌注2 h）,P组从肝门阻断前20 min以10 mg·kg-1·h-1注入丙泊酚直至再灌注2 h结束,I╱R组则等速注入等量生理盐水。分别测定肝门阻断前（T1）及肝门阻断30 min再灌注2 h（T2）的血糖（BG）、血清胰岛素（Ins）的浓度,并计算胰岛素分泌指数（ISI）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。于T2时点采用Western blot法检测检测两组大鼠肝组织胰岛素受体β亚单位（IRβ）、胰岛素受体底物2（IRS-2）、磷酸肌醇3激酶（PI3K）的p85亚基（p85）等胰岛素信号蛋白量及使用免疫沉淀法检测IRβ、IRS-2酪氨酸磷酸化蛋白表达量及IRS-2与PI3K相互作用的改变;同时检测两组大鼠骨骼肌IRβ、胰岛素受体底物1（IRS-1）、p85等胰岛素信号蛋白及IRβ、IRS-1酪氨酸磷酸化蛋白表达量及IRS-1与PI3K的相互作用的改变。结果与T1比较,两组T2时BG水平均明显升高（P＜0.01）;I╱R组T1时BG水平与P组无明显差异（P＞0.05）,但T2时明显升高（P＜0.05）。与T1比较,两组在T2时血清Ins无明显变化（P＞0.05）;I/R组T2时血清Ins水平与P组无明显差异（P＞0.05）;但T2时Ins水平明显降低（P＜0.05）。与T1比较,两组T2时ISI值均明显降低（P＜0.01）;I/R组T1时ISI值与P组无明显差异（P＞0.05）,但T2时ISI明显降低（P＜0.01）。与T1比较,两组T2时HOMA-IR值明显升高（P＜0.01）;I╱R组与P组相同时点比较,T1和T2时均无明显差异（P＞0.05）。两组大鼠肝脏组织中IRβ、IRS-2和p85亚基蛋白表达量均无明显差异。与P组比较,I/R组T2时肝脏组织中Tyr-IRβ和Tyr-IRS2表达量分别减少了22.8%（P＜0.01）和24.1%（P＜0.01）,IRS-2与PI3K的相互作用减少了23.9%（P＜0.01）。两组大鼠骨骼肌组织中IRβ、IRS-1和p85亚基蛋白表达量无明显差异。与P组比较,I/R组T2时点骨骼肌组织中Tyr-IRβ和Tyr-IRS1表达量分别减少了34.9%（P＜0.01）和24.2%（P＜0.01）,IRS-1与PI3K的相互作用减少了20.2%（P＜0.01）。结论丙泊酚改善了胰岛素靶器官肝脏和骨骼肌IRβ、IRS-1、IRS-2及其与PI3K相互作用的酪氨酸磷酸化表达水平,从而减轻了HIRI导致的血糖升高及胰岛素抵抗。
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