几种具有生物活性糖类衍生物的合成

论文摘要

对具有生物活性的糖类衍生物的合成和修饰是糖化学研究的重要领域之一。本论文主要研究了葡萄糖酸-1,5-内酯在糖化学合成中的应用,全文内容包括糖苷酶抑制剂伏格列波糖的合成,生物聚合物单体四乙氧基葡萄糖酸-1,6-内酯的合成,具有生物活性的氮杂糖和低聚糖抗生素越霉素B片段的合成。最后研究了天然糖酯类化合物中芳烃羧酸片段的合成。1.分别通过两条路线合成了2,3,4,6-四苄基葡萄糖（2）。以甲基葡萄糖苷经苄基化和酸解脱甲基制备了2,对反应后的酸溶液进行了重复使用,两步得率50%。以蔗糖经过乙酰基全保护,再经苄基化两步反应得到八苄基蔗糖,提高了得率（81%）。八苄基蔗糖水解得到四苄基葡萄糖。对糖化学中常用的乙酰基保护方法进行了改进,以硅胶负载高氯酸为反应促进剂,实现了11种糖的快速乙酰化保护,简化了分离步骤,提高了反应效率。该乙酰化方法具有快速高效、绿色环保的优点。二甲亚砜和乙酸酐氧化2得到了2,3,4,6-四苄基葡萄糖酸-1,5-内酯（1）。2.以1为起始物,与二甲基丙二醇在三甲基甲氧基硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅烷酯作用下反应生成螺环原酸酯葡萄糖,后者经三甲基铝开环反应增长碳链,二甲亚砜氧化产物仲羟基,氯化锌活化关环得到重要中间体Valiolone,四步产率为35%,产物最后和丝氨醇经氰基硼氢化钠还原胺化,钯碳氢气脱去苄基合成了伏格列波糖,该合成路线具有反应条件温和,得率较高,后处理方便的优点。3.以葡萄糖酸-1,5-内酯简便合成了四乙基葡萄糖酸-1,6-内酯（29）。原料经三苯甲基保护6-羟基,在氢氧化钾溶液中内酯键断裂开环,所得葡萄糖酸盐以氢化钠、溴乙烷作用保护羟基和羧基,乙酸水溶液中加热脱去三苯甲基得到2,3,4,5-四乙基葡萄糖酸乙酯（26）,氢氧化钾溶液中水解除去乙酯键,盐酸酸化得到重要中间体2,3,4,5-四乙基葡萄糖酸（28）,最后经DCC、DMAP脱水成环得到29。对合成路线进行了优化,羟基的乙基保护反应中,加入过量氢化钠,反应结束后所得强碱性溶液断裂乙酯键,乙酸溶液加热脱去三苯甲基得到28,实现了羟基保护和羧基脱保护一步法合成,减少了分离提纯步骤。4.研究了氮杂糖的合成,首先以葡萄糖酸内酯为原料合成了四乙氧基氮杂环庚烷-2-酮（36）。合成路线为:分别以化合物26和28为原料,6位羟基经对甲苯磺酸酯化,再和叠氮化钠反应得到6-叠氮基糖,最后在三苯基膦的还原下发生酰胺化关环反应得到目标产物。探索了还原关环的反应条件,发现三苯基膦为一种很有效的还原剂,其还原叠氮基的酰胺化反应得率高（90%以上）,反应条件温和（四氢呋喃/水,室温）。其次探索了米格列醇的合成,以1为原料与乙醇胺在室温下开环发生酰胺化反应,经三苯甲基保护伯羟基,二甲亚砜和乙酸酐体系氧化5位仲羟基,得到了重要中间体,但以氰基硼氢化钠还原胺化的关环反应条件尚需研究。5.合成了越霉素B片段和螺环原酸酯糖。以四苄基葡萄糖甲苷为原料经氯化锌和乙酸酐选择性脱6位苄基,两步反应得到2,3,4-三苄基葡萄糖甲苷（42）,然后经两种方法制备了6-碘代葡萄糖甲苷,后者与亚硝酸钠反应得到6-硝基葡萄糖甲苷,通过甲醛以Henry反应增长碳链,得到两种异构体,核磁确证其结构,最后经还原硝基为氨基合成了目标产物。同时合成了越霉素B片段的类似物,以化合物42经Swern氧化羟基,和硝基甲烷反应增长碳链得到七碳糖。本文采用Henry反应增长碳链的方法具有反应条件温和,试剂价格低廉的优势。此外,以四苄基内酯为原料研究了螺环原酸酯单糖和二糖的合成。6.研究了天然糖酯结构中芳烃羧酸的制备,以对甲苯胺为原料研究了2,2’,4,4’-联苯四甲酸的新合成路线。首先由对甲苯胺制备了2-氨基-5-甲基苯甲酸（59）,化合物59经重氮化反应、重氮盐偶联反应得到4,4’-二甲基-2,2’-联苯二甲酸,在弱碱性条件下以KMnO4氧化二甲基联苯二甲酸得到最终产物,优化了工艺条件,减少了试剂的用量,以对甲苯胺计算总得率为43.3%。该合成方法以羧酸芳烃重氮盐为反应物制备联苯四甲酸,反应条件温和,得率较高,具有很好的工业应用前景。同时还合成了几种菲酸类衍生物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 1 绪论
• 1.1 本课题研究背景和意义
• 1.2 伏格列波糖的简介及其合成进展
• 1.2.1 伏格列波糖的合成方法
• 1.3 野尻霉素衍生物的合成
• 1.3.1 米格列醇（Miglitol）的合成
• 1.3.2 七元环氮杂糖类衍生物的合成
• 1.4 以糖为原料合成生物聚合物材料单体
• 1.5 天然螺环原酸酯糖类的合成简介
• 1.5.1 螺环原酸酯糖类的合成
• 1.5.2 越霉素B的合成简介
• 1.6 本课题研究的目的和拟解决的问题
• 1.7 本课题的研究主要内容
• 2 四苄基葡萄糖酸-1,5-内酯的制备
• 2.1 引言
• 2.2 实验试剂和仪器
• 2.3 以α-甲基葡萄糖苷为原料制备四苄基葡萄糖
• 2.3.1 实验操作步骤
• 2.3.2 结果与讨论
• 2.4 以蔗糖为原料制备2,3,4,6-四苄基葡萄糖
• 2.4.1 实验操作步骤
• 2.4.2 结果与讨论
• 2.5 糖类乙酰基和苄基保护方法的改进
• 2.5.1 实验操作步骤
• 2.5.2 结果与讨论
• 2.6 四苄基葡萄糖酸-1,5-内酯（1）的制备
• 2.6.1 实验步骤
• 2.6.2 结果与讨论
• 2.7 本章小结
• 3 伏格列波糖的合成
• 3.1 引言
• 3.2 伏格列波糖的合成
• 3.2.1 2,3,4,6-四-氧-苄基-5',5'-二甲基螺[1,5-脱水-D-葡萄糖醇-1,2'-[1,3]二氧六环]（17）的制备
• 3.2.2 3,4,5,7-四-氧-苄基-1-脱氧-2-氧-(3-羟基-2,2-二甲基丙基-D-葡萄-庚-1-烯醇（18）的制备
• 3.2.3（1S）-（1（羟基）,2,4/1,3）-2,3,4,-三-氧-苄基-1-碳[（苄氧）甲基]-5-氧-1,2,3,4-环己四醇（19）的制备
• 3.2.4 四苄基伏格列波糖（21）的制备
• 3.2.5 伏格列波糖（22）的制备
• 3.3 本章小结
• 4 生物聚合物单体-四烷氧基葡萄糖酸-1,6-内酯的合成
• 4.1 引言
• 4.2 四乙氧基葡萄糖酸-1,6-内酯的合成
• 4.2.1 6-O-三苯甲基-葡萄糖酸-1,5-内酯（23）的制备
• 4.2.2 6-O-三苯甲基-葡萄糖酸盐（24）的制备
• 4.2.3 2,3,4,5-四-O-乙基-6-O-三苯甲基-葡萄糖酸乙酯（25）的制备
• 4.2.4 2,3,4,5-四-O-乙基-6-O-三苯甲基-葡萄糖酸（27）的制备
• 4.2.5 2,3,4,5-四-O-乙基-葡萄糖酸乙酯（26）的制备
• 4.2.6 2,3,4,5-四-O-乙基-葡萄糖酸（28）的制备
• 4.2.7 四乙基-O-葡萄糖酸-1,6-内酯（29）的制备
• 4.3 其它烷基保护基团的探索
• 4.4 本章小结
• 5.天然野尻霉素衍生物的制备
• 5.1 引言
• 5.2 2-氧-3,4,5,6-四-氧-乙基氮杂环庚烷（36）的合成
• 5.2.1 以四乙氧基葡萄糖酸乙酯（26）合成36
• 5.2.2 以四乙氧基葡萄糖酸（28）合成36
• 5.3 以四苄基葡萄糖酸-1,5-内酯（1）合成米格列醇的探索
• 5.3.1 2,3,4,6-四-氧-苄基-N-羟乙基-葡萄糖酸酰胺（37）的制备
• 5.3.2 2,3,4,6-四-氧-苄基-N-（三苯甲氧乙基）-葡萄糖酸酰胺（38）的制备
• 5.3.3 2,3,4,6-四-氧-苄基-5-氧-N-（三苯甲氧乙基）-葡萄糖酸酰胺（39）的制备
• 5.3.4 2,3,4,6-四-氧-苄基-5-N-（三苯甲氧乙基）-葡萄糖酸内酰胺（40）的制备
• 5.4 本章小结
• 6 越霉素B片段及螺环原酸酯糖类化合物的合成
• 6.1 引言
• 6.2 越霉素B片段的合成
• 6.2.1 6位游离羟基的葡萄糖的合成
• 6.2.2 甲基2,3,4-氧-苄基-6-脱氧-碘-α-D-葡萄糖苷（43）的合成
• 6.2.3 甲基2,3,4-三-氧-苄基-6-脱氧-硝基-α-D-葡萄糖苷（45）的合成
• 6.2.4 甲基2,3,4-三-氧-苄基-6-脱氧-硝基-L-glycero-α-D-葡萄糖苷（46）和甲基2,3,4-三-氧-苄基-6-脱氧-硝基-D-glycero-α-D-葡萄糖苷（47）的合成
• 6.2.5 甲基2,3,4-三-氧-苄基-6-脱氧-氨基-7-苄基-L（D）-glycero-α-D-葡萄糖苷（48）的合成
• 6.3 越霉素B片段类似物的合成
• 6.3.1 甲基2,3,4-三-氧-苄基-β-D-葡萄-己二醛-1,5-吡喃糖（50）的合成
• 6.3.2 甲基2,3,4-三-氧-苄基-7-脱氧-硝基-L（D）-glycero-α-D-葡萄糖苷（51）的合成
• 6.3.3 甲基2,3,4-三-氧-苄基-6-苄基-7-脱氧-氨基-L（D）-glycero-α-D-葡萄糖苷（53）的合成的合成
• 6.4 含有螺环原酸酯结构的糖类的合成探索
• 6.4.1 螺环原酸酯单糖的合成
• 6.4.2 螺环原酸酯二糖的合成的探索
• 6.4.3 结果与讨论
• 6.5 本章小结
• 7 天然糖酯类化合物结构中芳烃羧酸的制备
• 7.1 引言
• 7.2 2,2',4,4'-联苯四羧酸（62）的合成
• 7.2.1 对甲基异亚硝基乙酰苯胺（57）的制备
• 7.2.2 5-甲基靛红（58）的制备
• 7.2.3 2-氨基-5-甲基苯甲酸（59）的制备
• 7.2.4 4,4'-二甲基-2,2'-联苯二甲酸（60）的制备
• 7.2.5 化合物61的制备
• 7.2.6 结果与讨论
• 7.3 菲基羧酸类化合物的合成
• 7.3.1 实验操作步骤
• 7.3.2 结果与讨论
• 7.4 本章小结
• 8.结论
• 8.1 本文结论
• 8.2 本文创新点
• 8.3 本文研究的后期工作展望
• 致谢
• 参考文献
• 附表1:本文所合成的新化合物一览
• 附表2:文中使用的名称缩写
• 附表3:部分产物谱图
• 攻读博士学位期间发表的论文及成果