瓜耳胶—丙烯酰胺类接枝共聚物智能给药系统的设计与评价

论文题目: 瓜耳胶—丙烯酰胺类接枝共聚物智能给药系统的设计与评价

论文类型: 博士论文

论文专业: 药剂学

作者: 郎轶咏

导师: 郑梁元,李三鸣

关键词: 智能型给药系统,瓜耳胶,异丙基丙烯酰胺,丙烯酰胺,丙烯酸,瓜耳胶聚丙烯酰胺丙烯酸,温度敏感性,敏感性,凝胶,脉冲控释片,埋植凝胶

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 智能型给药系统（Intelligence drug delivery system）也称应答式给药系统，能感觉出病灶或外部条件变化产生的脉冲信号，并依据信号的强弱脉冲式释放相应量药物的新型给药系统。本文以高铈硝酸胺中的Ce6+为引发剂，诱导引发异丙基丙烯酰胺／丙烯酰胺（NIAAm／AAm）、丙烯酰胺／丙烯酸（AAm／AAc）共混合物的聚合反应，丙烯基聚合的同时与瓜耳胶端基-OH上的H发生取代反应，制备出温敏／pH敏共聚物瓜耳胶-g-聚异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺（GG-g-PNIAAm-AAm，GPNA）及pH敏感共聚物瓜耳胶-g-聚丙烯酰胺-丙烯酸（GG-g-PAAm-AAc，GPAA）两种智能型高分子材料。GPNA分子链随温度的变化可发生可逆的收缩—膨胀而具有温敏敏感性；分子链上-NH2能够在酸性条件下发生水解，使得GPNA具有pH敏感性。GPAA分子链上的—COOH能够在碱性条件下发生水解，使得GPAA具有pH敏感性。本文分别用合成智能型高分子材料制成埋植型凝胶剂及小肠脉冲控释片。通过傅立叶变换红外光谱、差示扫描量热分析与热重分析、核磁共振(13CNMR)及元素分析等方法对聚合物进行了表征；通过急性毒性与生物相容性试验，考察新型高分子材料的安全性。同时对凝胶的理化性质、溶胀、释药规律及凝胶制剂的体内药物动力进行了研究，为这两种新型辅料在药剂学领域的应用奠定基础。元素分析测知GPNA中C、N、H元素的含量分别为40.51％，3.85％，6.735％。由N元素的含量可计算出GPNA中NIAAm的含量为31.625％。聚合物GPNA的低临界溶解温度（LCST）为37.5℃。单体配比、离子强度对GPNA的LCST均有影响，GPNA的LCST随反应单体中AAm所占比例的增加而升高，随溶液中离子强度的增加而降低。采用DSC法研究降解前后的GPNA热力学性质变化。降解后的GPNA有结晶出现。交联剂的加入使得GPNA分子链上的—OH数量减少，高分子链与水分子间可形成氢键的点减少，凝胶亲水性降低，因此GPNA温敏水凝胶的弹性及平衡溶胀率随着交联剂含量的增加而减弱。随着离子强度的增加，GPNA分子链逐渐由伸展型—收缩型，分子链韧性增强刚性减弱，分子链的亲水性降低，故凝胶的弹性随离子强度的增加而增强；凝胶的平衡溶胀率随离子强度的增加而减小。GPNA凝胶收缩行为在相变温度上下有很大差异。当温度低于GPNA的LCST时，凝胶内释放的水量与时间1／2次方成正比增加，当温度高于聚合物的LCST时，初始阶段，水凝胶收缩速率很慢，后随着凝胶结构的破坏，凝胶收缩速率加快。离子强度的增加使得GPNA水凝胶失水速率增加，凝胶收缩能力增强。根据Fick’s第一扩散定律考察GPNA凝胶膜的透湿性及药物透过性。当温度高于GPNA的LCST时，GPNA凝胶膜收缩，膜的透湿性及药物透过性增强；交联剂的加入使得高分子空间结构变得更加致密，透湿性及药物透过性降低。DSC测定表明GPNA凝胶中水的含量增加到98.4％后，凝胶中会出现可冻结结合水和自由水，可冻结结合水比自由水的熔融温度低，可冻结水的熔融焓比自由水熔融焓高，但由于其相差不大很难定量区分。GPNA水凝胶中可冻结水的含量明显高于不可冻结水。以盐酸青藤碱为模型药物，用Higuchi方程分析GPNA凝胶扩散试验所得的数据表明GPNA浓度及扩散介质的离子强度对药物扩散无显著性影响；温度、pH值及凝胶中交联剂的含量对药物扩散有显著性影响。凝胶中药物释放随离子强度、交联剂含量、聚合物浓度的增加而减慢。凝胶中药物在0.1 mol／L HCl中释放速度明显快于在0.1 mol／L pH6.8 PBS中释放速率。温度低于GPNA的LCST值时，药物扩散系数没有显著性差异。温度高于GPNA的LCST值时，随着水凝胶的收缩，表面“皮层”逐渐形成，凝胶释药减慢。温度低于GPNA的LCST时，水凝胶流变曲线呈假塑型；温度高于GPNA的LCST时，水凝胶流变曲线呈胀流型。随着交联剂含量逐渐增加，溶胶流变曲线变化趋势为胀流型—假塑型—胀流型。大鼠尾静脉注射新配制的四氧嘧啶生理盐水溶液，取血糖值在250mg·dL-1以上的大鼠作为糖尿病大鼠模型。对糖尿病大鼠分别皮下埋植胰岛素（30 IU／kg）凝胶和皮下注射胰岛素1 IU／kg，其AOC分别为4433.96和5978.111，胰岛素凝胶的相对生物利用度为2.472％。实验动物组内各时间点血糖浓度间不存在明显差别，组间各时间点血糖浓度间存在着显著性差别；在温度降低时间点血糖浓度明显降低，与皮下注射组进行t—检验，无显著性差异，在正常体温时，血药浓度有升高迹象，与皮下注射组进行t—检验，有显著性差异；温敏型胰岛素凝胶的释药具有明显的温度依赖型，可以通过控制外部温度调节体内药物的释放。GPAA元素分析结果为含C元素44.93％，N元素7.188％，H元素5.507％。通过元素分析及端基（—COOH）滴定结果可计算出GPAA中AAm与AAc的接入率分别为36.45及24.67％。采用DSC法研究降解前后的聚合物GPNA热力学性质变化。GPAA降解前后均有明显的结晶峰出现，只是结晶度较低。以酮洛芬为模型药物考察了GPAA的溶胀性质及释药性质。以Vergnaud模型模拟凝胶动力溶胀过程，并对试验的数据进行分析：采用Schott二级溶胀动力学计算凝胶溶胀速率。GPAA为酸性聚合物，其分子链上的-COOH在碱性条件下发生电离，使得高分子链与水分子间形成氢键的能力增强，表现为GPAA吸水性增强。GPAA骨架片的平衡溶胀率随pH的增加而增加，并且存在两个突跃点，即pH 3.0与pH 6.8。骨架片中药物在0.1 mol／L HCl中，2h累积释放量小于10％，24 h累积释放不超过40％，而在pH 6.8PBS中12 h药物累积释放超过80％。符合药典对肠溶制剂的要求，并有明显的脉冲释药特征。随着反应单体中AAc所占比例从1：2：3（w：w：v）增加到1：2：11（w：w：v），凝胶的亲水性增强，凝胶在pH 6.8 PBS中的平衡溶胀率增加，药物扩散系数m从0.6260增加到0.8204，表现为凝胶吸水能力增强，释药速率加快。随着离子强度从0.1增加到1.0，凝胶达到溶胀平衡的时间从9.5小时缩短至7.5小时，平衡溶胀率从6.8819减小至3.0962，凝胶吸水能力减弱，药物的释放减慢。增加可溶性成分后，凝胶骨架片的吸水速度增强，释药速率增加。篮转速增加，骨架片吸水速度略有增加。GPAA用量对药物释放有显著影响。经Ritger-Peppas拟合随着GPNA含量从35％增加到65％，扩散系数m从0.9034降低至0.7592。药物释放机理从CaseⅡ转运机理向Fick’s扩散机理和CaseⅡ转运共同作用过渡，表现为药物释放量少。GPAA凝胶骨架片的初始溶蚀过程较快，同时药物相对应地快速释放。骨架中加入可溶性成分，可以加速骨架片的溶蚀。采用γ-闪烁示踪显像技术对酮洛芬脉冲控释片的体内释药情况作了初步研究，结果表明，脉冲控释片在胃部基本不释药，3h左右进入小肠且释药速率加快，7h药物大部分释放。采用高效液相色谱法测定家犬体内酮洛芬浓度。与市售酮洛芬肠溶胶囊相比，脉冲控释片的Tmax后移，为5.0 h，Cmax降低，为15.40μg／ml，体内驻留时间延长，显示出良好的脉冲释放特征。其相对生物利用度为108.71％，体外释药与体内吸收具有较好的相关性，酮洛芬脉冲控释片与市售肠溶胶囊的吸收程度生物等效。

论文目录:

中文摘要

英文摘要

前言

第一章瓜耳胶-丙烯酰胺类接枝共聚物的制备及表征

1.仪器与试剂

2 实验部分

2.1 GPNA与GPAA的制备

2.1.1 GPNA聚合反应原理及合成路线

2.1.2 GPAA聚合反应原理及合成路线

2.2 聚合物的表征

2.2.1 红外光谱

2.2.2 DSC与TGA分析

2.2.3 核磁共振(~(13)C NMR)

2.2.4 元素分析

2.2.5 GPNA LCST测定

2.2.6 GPAA端基-COOH分析

2.3 聚合物生物降解性质研究

3 结果与讨论

3.1 GPNA的表征

3.1.1 GPNA红外光谱特征

3.1.2 GPNA TGA特征

3.1.3 GPNA固体核磁分析结果

3.1.4 GPNA元素分析结果

3.1.5 GPNA的LCST测定结果

3.1.5.1 单体配比对GPNA的LCST影响

3.1.5.2 引发剂浓度对GPNA的LCST影响

3.1.5.3 温度对GPNA的LCST影响

3.1.5.4 添加物对聚合物GPNALCST的影响

3.2 GPAA的表征

3.2.1 GPAA红外光谱特征

3.2.2 GPAA固体核磁谱特征

3.2.3 GPAA元素分析及端基(-COOH)滴定分析

3.3 聚合物生物降解性质研究

3.3.1 生物降解性质考察

3.3.2 GPNA生物降解性质研究

3.3.3 GPAA生物降解性质研究

3.3.4 聚合物的力学性质及热转变原理

4.本章小结

第二章急性毒性与生物相容性试验

1 急性毒性试验

1.1 材料与受试动物

1.2 实验仪器与试剂

1.3 实验部分

1.3.1 给药途径

1.3.2 给药方式

1.3.3 预试验

1.3.4 最大耐受量实验

1.4 结果与讨论

2 生物相容性试验

2.1 材料和动物

2.2 给药途径

2.3 实验部分

2.4 结果与讨论

第三章接枝高分子聚合物GPNA水凝胶性质研究

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 盐酸青藤碱体外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波长的测定

2.1.2 标准曲线的制备

2.2 GPNA水凝胶的制备

2.2.1 空白GPNA水凝胶的制备

2.2.2 盐酸青藤碱GPNA水凝胶的制备

2.3 GPNA凝胶弹性

2.4 GPNA水凝胶平衡溶胀度

2.5 GPNA凝胶失水速率

2.6 GPNA水凝胶膜透湿性

2.7 GPNA水凝胶膜药物渗透性

2.8 GPNA水凝胶中水分子的状态

2.9 GPNA水凝胶中药物的释放

2.10 GPNA水凝胶流变性

3 结果与讨论

3.1 GPNA水凝胶弹性及平衡溶胀度

3.2 GPNA水凝胶失水速率

3.2.1 凝胶收缩机理

3.2.2 凝胶收缩影响因素

3.3 GPNA水凝胶膜透湿性

3.4 GPNA水凝胶膜药物渗透性

3.5 GPNA水凝胶中水分子状态

3.6 GPNA水凝胶中药物的释放

3.6.1 离子强度对药物释放的影响

3.6.2 交联剂含量对药物释放的影响

3.6.3 pH对药物释放的影响

3.6.4 温度对药物释放的影响

3.7 GPNA水凝胶流变性研究

3.7.1 温度对GPNA水凝胶动力粘度的影响

3.7.2 交联剂对GPNA水凝胶动力粘度的影响

4 本章小结

第四章接枝共聚物GPAA脉冲控释片的制备与评价

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 酮洛芬体外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波长的测定

2.1.2 标准曲线的制备

2.1.3 酮洛芬释放度测定方法

2.2 酮洛芬脉冲控释片的制备

2.3 GPAA的溶胀性质研究

2.3.1 GPAA的平衡溶胀性质

2.3.2 GPAA的动力学溶胀性质

2.4 GPAA的溶蚀

3 结果与讨论

3.1 溶胀机理

3.1.1 平衡溶胀机理

3.1.2 动力学溶胀机理

3.1.3 凝胶网络溶胀速度理论

3.2 pH对GPAA溶胀性质的影响

3.3 单体组成对GPAA凝胶平衡溶胀的影响

3.4 离子强度对GPAA凝胶溶胀的影响

3.5 骨架片高度对GPAA凝胶溶胀的影响

3.6 可溶性成分对凝胶溶胀的影响

3.7 转速对溶胀的影响

4 凝胶骨架的溶蚀

5 GPAA脉冲控释片释药特征

5.1 亲水脉冲控释片释药机理

5.2 药物释放影响因素考察

5.2.1 可溶性稀释剂对药物释放的影响

5.2.2 介质pH对药物释放的影响

5.2.3 离子强度对药物释放的影响

5.2.4 聚合物用量对药物释放的影响

5.2.5 单体配比对药物释放的影响

6 本章小结

第五章药物动力学研究

1.酮洛芬脉冲控释片体内转运及药物动力学研究

1.1 试验仪器与材料

1.2 酮洛芬脉冲释放片在人体内γ-闪烁显像示踪研究

1.2.1 志愿者选择

1.2.2 标记制剂的制备

1.2.3 体外溶出实验

1.2.4 体内观察方法

1.2.5 实验结果

1.2.5.1 体外溶出试验结果

1.2.5.2 制剂在体内转运的闪烁显像结果

1.3 酮洛芬脉冲控释片家犬体内药动学研究

1.3.1 体内分析方法的建立

1.3.1.1 色谱条件

1.3.1.2 溶液的配制

1.3.1.3 血浆样品的处理与分析

1.3.1.4 分离度与专属性

1.3.1.5 标准曲线的绘制

1.3.1.6 回收率

1.3.1.7 精密度

1.3.1.8 血浆样品的稳定性

1.3.1.9 参比制剂与自制脉冲片体外释药情况

1.3.2 KP脉冲片在家犬体内药物动力学研究

1.3.2.1 实验动物

1.3.2.2 服药方案及样品采集

1.3.2.3 样品血药浓度的测定

1.3.2.4 实验结果

1.3.2.5 非隔室模型药物动力学参数

1.3.2.6 相对生物利用度

1.3.2.7 生物等效性统计分析

1.3.2.8 体内外相关性

2 温敏凝胶用于胰岛素埋植释药系统

2.1 仪器与试剂

2.2 实验部分

2.2.1 胰岛素标准曲线的绘制

2.2.2 精密度

2.2.3 胰岛素植入剂的制备

2.2.4 胰岛素的体外释放

2.2.5 降血糖实验

2.2.6 给药方式

2.3 结果与讨论

2.3.1 胰岛素在植入剂中的包封率

2.3.2 胰岛素凝胶体外释放结果

2.3.3 胰岛素凝胶降血糖作用

2.3.4 胰岛素凝胶的生物利用度

3 本章小结

全文结论

致谢

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发布时间: 2006-12-14

参考文献

[1].PEG化壳聚糖在微粒给药系统中应用的研究[D]. 魏晓红.浙江大学2004
[2].抗癌复方硫酸长春新碱脂质体给药系统研究[D]. 陈彤.四川大学2005
[3].温敏性水凝胶在给药系统中的应用[D]. 王晔.浙江大学2006
[4].基于渗透泵机理的一种口服时辰给药系统研究[D]. 毕岳琦.四川大学2007
[5].阻滞剂在皮肤局部给药系统中的效果评价[D]. 李楠.天津大学2012
[6].基于三维打印技术的新型口服控释给药系统研究[D]. 余灯广.华中科技大学2007
[7].高度肺靶向新型脂质体载体给药系统研究[D]. 赵领.重庆医科大学2009

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