剂量分散型肠道定位释药系统研究

论文摘要

本课题属工业药剂学口服缓控释制剂研究范畴。目的是以膜控微丸为载体单元，建立能定位于小肠和结肠释药的剂量分散型给药体系，在剂型上探索微丸压片的可行性。 在研究方法上，首先以盐酸二甲双胍／美洛昔康为模型药物，以Eudragit?L100-55／Eudragit?FS 30 D为关键材料，以流化床液相层积包衣法为基本工艺，研究和建立涵盖载药层包衣、隔离层包衣和肠溶层包衣的膜控微丸的成型工艺路线。然后针对不同的定位目标，进行相应的小肠释药系统和结肠释药系统的体内外评价。最后以Eudragit?FS30 D包衣的膜控微丸为药物单元，探索微丸压片的工艺可行性。 研究结果主要有：① 水溶性药物盐酸二甲双胍在水分散体肠溶包衣过程中，存在向肠溶层迁移扩散的现象，增加HPMC隔离层可有效克服这一现象。② β-环糊精能显著加速美洛昔康载药丸芯的药物溶出速率，并使其释药模式呈pH非依赖状态。③Eudragit?FS 30 D的pH溶解临界值在7.2以上。④ 高浓度（0.2 M）的磷酸盐缓冲液可加快Eudragit?FS 30 D包衣的膜控微丸的释药速率。⑤ 15％包衣水平的Eudragit?FS 30D膜控微丸，在pH1.2的盐酸液中2小时释药低于1％，而在pH7.4的磷酸盐缓冲液中0.5小时即可释药完全。⑥ 15％包衣水平的Eudragit?FS 30 D膜控微丸，在经五肽促胃酸激素处理的比格犬体内，药物被有效测出的初始时间是3.0±0.8h，和未包衣的载药丸芯（0.6±0.3h）相比，明显延迟。⑦ 70％（w／w）用量的微晶纤维素(Avicel? PH 102)或复合乳糖(Cellactose?80)，可使Eudragit?FS 30 D膜控微丸在较低压力下形成片剂，而且片剂在pH1.2的盐酸液中2小时的释药量低于10％。 研究结论：本文研究和建立的用于肠道定位释药的膜控微丸的水分散体包衣工艺具有可重复性。释放介质中缓冲盐的种类和浓度，和pH值一样，决定肠溶包衣制剂的释药模式。Eudragit?FS 30 D具有最高的pH溶解临界值，显示了理想的体内外结肠定位能力，该材料有望解决pH依赖型结肠给药系统提前释放药物的不足。在动物模型上，经五肽促胃酸激素处理的比格犬，在评价肠溶包衣制剂的体内行为上具有很大的优点和实用性。将Eudragit?FS 30 D膜控微丸压制成片剂存在可行性，微晶纤维素是一种很理想的微丸压片赋型剂。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 绪论
• 1.1 课题的总目标
• 1.2 术语的解释：剂量分散型
• 1.3 肠道定位释药系统的研究意义、现状及发展趋势
• 1.4 本课题的研究内容
• 1.5 课题研究所需的主体设备及工艺原理
• 1.5.1 流化床
• 1.5.2 薄膜包衣
• 1.6 课题研究所用的模型药物
• 1.6.1 盐酸二甲双胍
• 1.6.2 美洛昔康
• ?L100-55为包衣材料的小肠定位释药系统'>第二章 以Eudragit^?L100-55为包衣材料的小肠定位释药系统
• 前言
• 1 材料与仪器
• 2 方法
• 2.1 上药包衣
• 2.2 隔离层包衣
• 2.3 以乙醇为溶媒的肠溶包衣
• 2.4 以水为溶媒的肠溶包衣
• 2.5 释放度测定方法的建立及评价
• 2.6 微丸的形态学检查
• 3 结果与讨论
• 3.1 溶液喷雾的上药包衣工艺的建立和效率评价
• 3.2 包衣溶媒对肠溶微丸释药的影响
• 3.3 隔离层对肠溶微丸释药的影响
• 3.4 盐酸二甲双胍肠溶微丸的制备及形态学和释放度检查
• 4 本章结论
• ?FS 30 D为包衣材料的结肠定位释药系统'>第三章 以Eudragit^?FS 30 D为包衣材料的结肠定位释药系统
• 前言
• 第一节 释放度及含量测定方法的建立和评价
• 3.1.1 试验材料
• 3.1.2 方法与结果
• 3.1.2.1 释放度测定方法
• 3.1.2.2 含量测定方法
• 3.1.3 本节结论
• ?FS30D包衣的美洛昔康结微丸的制备及其释药规律的研究'>第二节 Eudragit^?FS30D包衣的美洛昔康结微丸的制备及其释药规律的研究
• 3.2.1 材料和仪器
• 3.2.2 试验方法
• 3.2.2.1 美洛昔康结肠溶微丸的制备
• 3.2.2.2 微丸的形态学检查
• 3.2.2.3 释放度试验
• 3.2.3 结果与讨论
• ? FS 30 D美洛昔康肠溶微丸的形态学'>3.2.3.1 包衣水平为15％的Eudragit^? FS 30 D美洛昔康肠溶微丸的形态学
• 3.2.3.2 β-环糊精对美洛昔康的增溶作用
• ? FS 30 D的结肠定位性能为研究目标的释放度结果'>3.2.3.3 以Eudragit^? FS 30 D的结肠定位性能为研究目标的释放度结果
• ? FS 30 D的不同包衣水平对膜控微丸抗酸性的贡献'>（1） Eudragit^? FS 30 D的不同包衣水平对膜控微丸抗酸性的贡献
• ? FS 30 D包衣的膜控微丸在模拟胃肠道条件下的药物释放曲线'>（2） Eudragit^? FS 30 D包衣的膜控微丸在模拟胃肠道条件下的药物释放曲线
• ? FS 30 D的pH溶解临界值'>（3） Eudragit^? FS 30 D的pH溶解临界值
• 3.2.3.4 以释放介质为研究目标的释放度结果
• ? FS 30 D膜控微丸释药的影响'>（1） 磷酸盐缓冲液的浓度及离子强度对Eudragit^? FS 30 D膜控微丸释药的影响
• （2） 重碳酸盐缓冲体系对肠溶制剂药物释放的影响
• ? FS 30 D溶解的碱催化机理'>3.2.3.5 聚合物Eudragit^? FS 30 D溶解的碱催化机理
• 3.2.4 本节结论
• ? FS 30 D包衣的美洛昔康结肠溶微丸的比格犬体内评价'>第三节 Eudragit^? FS 30 D包衣的美洛昔康结肠溶微丸的比格犬体内评价
• 3.3.1 试验材料
• 3.3.2 试验设计
• 3.3.3 美洛昔康在生物样品中的测定方法及评价
• 3.3.4 数据处理
• 3.3.5 两种制剂的美洛昔康在比格犬体内不同时间的血药浓度测定结果
• 3.3.6 两种制剂的美洛昔康在比格犬体内的药代动力学结果
• 3.3.7 讨论
• 3.3.8 本节结论
• ? FS30D膜控微丸的压片工艺研究'>第四章 Eudragit^?FS30D膜控微丸的压片工艺研究
• 前言
• 4.1 材料和仪器
• 4.2 试验方法
• 4.2.1 微丸的压片
• 4.2.2 释放度测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 低压片压力下压制的微丸片剂的酸中释放量结果
• 4.3.2 高压片压力下压制的微丸片剂的酸中释放量结果
• 4.3.3 稀释剂的种类对微丸压片的影响
• 4.3.4 稀释剂的用量对微丸压片的影响
• 4.3.5 压片压力对微丸压片的影响
• 4.4 本章结论
• 全文总结
• 参考文献
• 致谢