视黄酸受体选择性激动剂的设计与合成方法学研究

论文摘要

视黄酸-β、γ受体选择性激动剂是非常有效的痤疮治疗药物,但目前已上市的还很少,并且仍存在着程度不同的副作用。为了进一步提高药物的受体选择性,改善其治疗指征,本文以阿达帕林及其他活性物为先导,基于电子等排原理,在先导物的不同位置引入氮杂原子或氟原子,通过四条路线累计合成了7个未见文献报道的以氮杂稠环为基本骨架的或氟取代的视黄酸类化合物,并对该类化合物的合成方法进行了初步地研究和探讨。以邻氟苯酚为起始原料,经溴代、Friedel-Crafts反应等五步合成了5-氟-3-（1-金刚烷基）-4-甲氧基苯硼酸,然后将其分别与6-溴-2-萘甲酸乙酯和6-溴-2-喹啉羧酸甲酯进行Suzuki偶联反应,再经水解得到目标物6-[5-氟-3-（1-金刚烷基）-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸（LJA-1）和6-[5-氟-3-（1-金刚烷基）-4-甲氧基苯基]-2-喹啉羧酸（LJA-2）。以对溴苯酚等为起始原料,经不同的路线合成了系列烷基、烷氧基等取代的苯甲醛。再以4-氨基苯甲酸乙酯为起始原料,经四步反应合成了重要中间体4-氨基-3-（氨甲基）苯甲酸乙酯。二者通过关环、氧化、水解最终合成了2-[3-（1-金刚烷基）-4-甲氧基苯基]-6-喹唑啉萘甲酸（LJA-3）、2-（3-叔丁基-4-甲氧基苯基）-6-喹唑啉甲酸（LJA-4）、2-（5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基）-6-喹唑啉甲酸（LJA-5）、2-（3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基）-6-喹唑啉甲酸（LJA-a）和2-[5-氟-3-（1-金刚烷基）-4-甲氧基苯基]-6-喹唑啉甲酸（LJA-7）共5个目标物。此外,本研究还以兔耳为研究对象,成功复制了痤疮的动物模型。目前,相关化合物的药效学研究正在有序进行中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1痤疮的发病机制
• 1.2 视黄酸与视黄酸受体
• 1.3 维甲酸类药物简介
• 1.4 RARs选择性激动剂的结构改造与构效关系研究
• 第二章 目标化合物的设计与合成方法研究
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 目标化合物的合成方法研究
• 第三章 药效学研究
• 第四章 实验部分
• 3.1 目标化合物LJA-1的合成
• 3.2 目标化合物LJA-2的合成
• 3.3 目标化合物LJA-3-LJA-6的合成
• 3.4 目标化合物LJA-7的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表论文
• 致谢
• 附图