抗病毒青蒿素核苷类轭合物的设计与合成研究

论文摘要

艾滋病（AIDS）和病毒性乙型肝炎（Type B hepatisis）已成为严重威胁人类健康的两种重大传染性疾病,它们分别由艾滋病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）所引起。HIV是一种能够攻击人体细胞免疫系统的病毒,它能大量吞噬、破坏T4淋巴细胞,从而使机体抵抗力和免疫功能严重损伤,最终使免疫系统崩溃,使人体因丧失对各种疾病的抵抗力而继发多种机会性感染和肿瘤并死亡。HBV是一种以感染肝脏细胞,诱发炎症和坏死病变为主的一种病毒,其传染性极强。迄今为止,对于艾滋病和乙型肝炎尚没有很好的药物和治疗方法,因此,对治疗艾滋病和乙型肝炎药物的研究极为重要。开发新型高效抗病毒药物已成为当今治疗艾滋病和乙型肝炎的重要研究方向。青蒿素类具有独特的过氧桥键结构及特有的抗疟疾、抗癌作用机制。诸多研究表明,青蒿素类除具有抗疟疾、抗癌等作用之外,还有广泛的抗病毒作用,如艾滋病病毒、肝炎病毒、抗人细胞巨化病毒及抗柯萨奇B组病毒等。本论文根据前体药物原理和药物拼合原理,以双氢青蒿素为先导化合物,以脂肪二元酸为连接基,经两次酯化反应,与具有抗病毒作用的核苷类等药物连接起来,形成青蒿素类轭合物,共合成了16个目标化合物,其中14个未见文献报道。它们在不破坏活性基团的前提下,将两者连接起来,很有可能得到抗病毒能力更强的新化合物。以期望将药物的有效基团顺利引向作用靶点,达到单分子多靶点、多疗效的作用以及相互协同作用,从而显著提高药物的作用。所有目标化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS、元素分析确证。所有目标化合物的抗HIV和抗HBV活性待测。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 艾滋病、艾滋病毒及乙型肝炎、乙型肝炎病毒
• 1.1 艾滋病及乙型肝炎现状
• 1.2 HIV 和HBV
• 1.2.1 HIV、HBV 的形态与结构
• 1.2.2 HIV、HBV 病毒基因组
• 1.2.2.1 HIV 病毒基因组
• 1.2.2.2 HBV 基因组
• 1.2.3 HIV-1、HBV 的繁殖过程
• 1.2.3.1 HIV-1 繁殖过程
• 1.2.3.2 HBV 的复制、表达及感染细胞的过程
• 1.3 抗HIV、HBV 核苷类药物
• 1.3.1 抗HIV-1 核苷类药物
• 1.3.2 抗HBV核苷类药物
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 青蒿与青蒿素及其衍生物
• 2.1.1 青蒿素及其衍生物结构式
• 2.1.2 青蒿素及其衍生物抗病毒活性
• 2.1.2.1 抗艾滋病毒
• 2.1.2.2 抗肝炎病毒
• 2.1.2.3 抗人细胞巨化病毒
• 2.1.2.4 抗柯萨奇B 组病毒
• 2.1.3 轭合物概述
• 2.1.4 青蒿素轭合物的设计
• 2.1.4.1 青蒿素-甾体轭合物
• 2.1.4.2 青蒿素-鬼臼毒素轭合物
• 2.1.4.3 青蒿素-聚乙二醇，青蒿素-聚乙二醇-青蒿素轭合物
• 2.1.4.4 青蒿素-核苷轭合物
• 2.1.4.5 青蒿素-青蒿素轭合物
• 2.1.4.6 青蒿素-去氢姜酮轭合物
• 2.1.5 目标化合物的设计
• 第三章 合成路线的设计与选择
• 3.1 目标化合物的合成路线选择（以目标化合物A3 为例）
• 3.2 中间体的合成
• 3.2.1 青蒿琥酯的合成
• 3.2.2 双氢青蒿素-1, 5-戊二酸单酯等的合成
• 3.2.3 去氢姜酮-1, 6-己二酸单酯等的合成
• 3.3 目标化合物的合成
• 3.3.1 A1- A14的合成
• 3.3.2 A15- A16的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 实验结果
• 4.1.2 讨论
• 4.2 抗HIV-1 及HBV 活性实验部分
• 4.2.1 抗HIV-1活性
• 4.2.2 抗HBV 活性
• 第五章 实验部分
• 5.1 主要原料与试剂
• 5.2 主要分析仪器
• 5.3 中间体的合成
• 5.4 目标化合物A1-A16 的合成
• 第六章 结论
• 参考文献
• 发表的论文
• 致谢
• 化合物图谱