论文摘要
本文在证实前列腺癌中癌基因survivin与突变型p53（mt-p53）蛋白表达呈正相关的基础上,通过构建含有双启动子、可同时表达野生型p53蛋白（wt-p53）和小干涉survivin（siRNA-survivin）的共表达质粒Psp53,研究其在体内外抗前列腺癌的作用及机制,探讨该组合协同增效的可能。结果显示:成功构建可同时表达siRNA-survivin和p53蛋白的共表达质粒;通过基因转染获得高表达wt-p53蛋白和沉默survivin的细胞和动物移植瘤模型,证实共表达质粒Psp53可以在体内外协同抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导凋亡;提出Psp53共表达质粒发挥协同抗肿瘤作用的可能机制:即在siRNA-survivin/p53抗前列腺癌通路中,通过下调PC-3细胞中促癌基因c-Myc,CDK4,E2F-1异常表达,提高抑癌基因GRIM19,p14ARF表达,最终体现在磷酸化真核生物转录起始因子eIF2-α,阻断细胞蛋白合成而实现二者协同抑制肿瘤细胞增殖作用。此研究结果将有助于深入认识p53,survivin在前列腺细胞癌变中的作用机制,应用RNAi联合抑癌基因的治疗思路为临床改进基因治疗疗效及RNAi基因治疗的应用提供必要的理论和实验依据。
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