论文摘要
氨曲南是第一个用于临床的单环p-内酰胺母核的抗生素,与其他p一内酰胺类抗生素（如青霉素,头孢菌素）结构不同。其中环上的1位磺酸基是活性β一内酰胺母核的一部分；3位的氨噻唑肟侧链和4位的甲基组赋予特定的抗菌谱和p一内酰胺酶稳定。氨曲南作为药物由于其安全性高,需求增加较快,本文对其合成工艺进行研究,有比较重要的实际应用价值。本文参考文献,采取一锅法,即以头孢他啶活性酯和小单环之间进行酰化反应,得到的缩合产物——叔丁酯氨曲南在浓盐酸和高温作用下,进行酯解反应,得到a-氨曲南;在此,对合成工艺条件进行优化,使氨曲南的重量收率和质量得到大幅提高,重量收率达180-190%,HPLC含量在99.0%以上。另外,本文归纳介绍了从α-氨曲南转晶到p-氨曲南的方法,主要有三种转晶方法,分别是：1、α-氨曲南溶解在60℃的乙醇中,随即析出p-氨曲南；2、用三乙胺将α-氨曲南溶解于乙醇中,加氯化氢乙醇溶液调pH,得到p-氨曲南；3、用丙酮和乙醇的混合溶剂来进行转晶。本文通过研究获得一种新的转晶方法,即将α-氨曲南溶解在无水乙醇中,加入氯化氢乙醇,在13-17℃下,进行转晶结晶,得到p-氨曲南。用本文与文献转晶方法所得的p-氨曲南,根据中国药典2010版的质量标准进行检测对比。数据显示新方法得到的p-氨曲南质量要优于文献方法。所得产品的纯度高,各步中间体及产品结构均由1H-NMR及13C-NM确证,该工艺路线起始原料廉价易得,合成路线短,转晶过程操作简单,适合于工业化大生产需要。
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致谢摘要ABSTRACT第一章 文献综述1.1 氨曲南的发现1.2 氨曲南的化学结构特点与性质1.3 氨曲南的临床作用1.3.1 氨曲南药理作用的特点1.3.2 氨曲南的药效学研究1.4 氨曲南市场1.4.1 氨曲南原料药市场情况1.4.2 氨曲南制剂市场情况1.5 氨曲南合成研究现状及进展1.6 本文的研究及设计方法第二章 α-氨曲南的合成工艺的研究2.1 α-氨曲南的合成2.1.1 叔丁酯氨曲南的反应方程式2.1.2 α-氨曲南的反应方程式2.2 α-氨曲南的反应机理2.2.1 叔丁酯氨曲南反应的机理2.2.2 α-氨曲南酯解反应的机理2.3 反应终点的控制条件：HPLC方法2.3.1 流动相溶液配制2.3.2 HPLC色谱条件2.3.3 检测规程2.3.4 反应液HPLC图谱2.4 α-氨曲南的HPLC方法2.4.1 流动相溶液配制2.4.2 HPLC色谱条件2.4.3 检测规程2.4.4 氨曲南的HPLC典型图谱2.5 α-氨曲南制备----实验部分2.5.1 原辅材料规格及供应商2.5.2 反应投料配比2.5.3 实验仪器2.5.4 实验过程2.5.5 工艺流程2.5.6 实验结果与讨论第三章 α-氨曲南转晶成β-氨曲南的研究3.1 β-氨曲南的分析方法3.1.1 β-氨曲南的HPLC检测条件3.1.2 β-氨曲南的x-粉末衍射图谱3.1.3 β-氨曲南的显微镜方法3.1.4 β-氨曲南的残留溶剂GC检测方法3.1.5 β-氨曲南的溶液与澄清度与颜色项目检测方法3.1.6 β-氨曲南的比旋度项目检测方法3.1.7 β-氨曲南的酸度项目检测方法3.1.8 β-氨曲南的水分项目检测方法3.1.9 β-氨曲南的炽灼残渣项目检测方法3.1.10 β-氨曲南的重金属项目检测方法3.2 β-氨曲南的制备----实验部分3.2.1 实验试剂3.2.2 实验仪器3.2.3 实验过程3.2.4 实验结果与讨论第四章 氨曲南结构确证解析4.1 基本数据4.1.1 化学结构式4.1.2 分子式4.2 核磁共振谱4.2.1 核磁共振氢谱（H-NMR）4.2.2 核磁共振碳谱（C-NMR）4.3 质谱（ESI-MS）4.4 红外吸收光谱（IR）4.5 紫外-可见光吸收光谱（UV-VIS）第五章 结论与展望5.1 结论5.2 展望附图参考文献作者简介
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