左乙拉西坦治疗癫痫临床试验及其与P-糖蛋白表达的研究

论文摘要

目的评价左乙拉西坦（LEV）添加用药治疗成人难治性癫痫部分性发作的临床疗效及安全性。通过比较LEV和传统抗癫痫药（AEDs）:丙戊酸钠（VPA）,卡马西平（CBZ）对大鼠皮质星形胶质细胞P-糖蛋白（P-gp）的表达的诱导作用及其间差异,探讨LEV的作用机制。方法1.本研究为随机、双盲、安慰剂对照试验,将确诊为癫痫部分性发作的40例成人患者,随机分配为药物组（n=22）与安慰剂组（n=18）。在回顾8周基线期的癫痫发作频率后,进入逐量加药期。初始用药剂量为0.5 g,每日2次,2周后增加至1.0 g,每日2次,4周后加量至1.5 g,每日2次。随后维持该剂量治疗12周,最后逐渐减量并转入LEV开放治疗期。主要评价指标为16周治疗期每周癫痫发作频率与基线期对比降低的百分比,药物治疗发作频率减少50%有效率、安全性和药物不良反应。16周治疗后较治疗前脑电图IEA减少百分率,比较两组治疗前后各导联各频带相对功率比。2.不同浓度（1,10,50,100ug/ml）的VPA、CBZ及LEV持续作用于培养的正常新生鼠大脑皮质星型胶质细胞,分别在给药后10、20和30天,用免疫细胞化学法检测P-gp的表达率。结果1.在16周治疗期内,药物组每周癫痫发作频率明显减少。安慰剂组有效率18.75%,无效率56.25%,加重率25%;药物组有效率60%,无效率35%,加重率5%,二组相比具有统计学差异（P＜0.01）。药物组的主要不良事件为嗜睡、消化道症状（恶心、厌食）,少见的不良反应为双下肢出血点和体毛增加,二组不良反应差异有统计学意义（P＜0.05）。4例退出试验,脱落率为10%,说明药物耐受性良好。脑电图IEA有效率安慰剂组12.5%,药物组75%,二组相比有统计学差异（P＜0.001）。药物组脑电图背景活动有改善,δ频带相对功率增加,β频带相对功率减少。2.对照组即无药物作用的正常星形胶质细胞P-gp表达率在各时点均小于5%;CBZ组100ug/ml在20d,30d较对照组表达增高（P＜0.05）,20d,30d两组间比较无统计学意义（P＞0.05）,其他浓度与对照组比较无差异（P＞0.05）;VPA组100ug/ml在30d时较对照组表达增高（P＜0.05）,较20d时表达增高（P＜0.05）,其他浓度较各时点对照组比较无差异（P＞0.05）。药物组在各浓度,不同时点与对照组比较均无统计学意义（P＞0.05）结论LEV添加用药治疗成人难治性部分性癫痫发作,可以显著减少癫痫发作频率,安全性良好,可减少脑电图IEA,改善EEG背景活动。高浓度EBZ、VPA可诱导星形胶质细胞P-gp的表达,而LEV不能诱导星形胶质细胞P-gp表达。LEV治疗RE有效的原因之一是LEV能逃避P-gp的外排作用进入脑组织中,脑组织达到有效的药物浓度。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• 1 研究现状、成果
• 2 研究目的、方法
• 第一部分 左乙拉西坦添加治疗成人部分性癫痫临床试验
• 一 对象和方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 四 小结
• 第二部分 抗癫痫药体外诱导大鼠星形胶质细胞P-糖蛋白表达
• 一 材料和方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 四 小结
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 原发性癫痫耐药的细胞和分子机制研究
• 综述参考文献
• 致谢