硫酸头孢噻利合成工艺研究

论文摘要

硫酸头孢噻利是新型第四代注射用β-内酰胺类高效广谱头孢菌素,对大多数革兰阴性菌和阳性菌具有良好的抗菌活性。与其他头孢类抗生素相比,其优势体现在对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的杀菌效果更理想。本文对头孢噻利的结构进行了分析,确定了合成头孢噻利的三种重要中间体分别是AE活性酯、7-DACA和三位物,并通过理论计算的方法优化了这三种中间体,分析了其各自的分子前线轨道,通过分子轨道电子云密度的分析发现AE活性酯具有很高的活性；7-DACA结构中的羟基活性很低,要使其脱掉羟基和三位物结构上的氨基结合是很困难的,在此基础上我们必须对其进行修饰,使用一种活泼的卤素原子取代羟基来实现反应的可能性。在此基础上确定了头孢噻利的合成方法,经过8步反应,所得产品摩尔收率为16%,重量收率为40%（以D-7-ACA计算）。对硫酸头孢噻利的工艺进行了优化,实验结果连续三批次产品质量合格,收率较高,成本较低,适合工业生产,得到无菌产品质量合格,产品纯度在99.5%以上。我们对所得样品进行结构确证,样品的结构与硫酸头孢噻利硫酸盐的结构一致。并研究了产品的稳定性,实验结果表明制得的产品与对照品质量基本一致,样品稳定性良好。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.2 头孢菌素类抗生素的发展历史
• 1.2.1 头孢菌素的发现
• 1.2.2 第一代头孢菌素
• 1.2.3 第二代头孢菌素
• 1.2.4 第三代头孢菌素
• 1.2.5 第四代头孢菌素
• 1.2.6 7α-甲氧基头孢菌素及其它母核改造的半合成头孢菌素
• 1.3 硫酸头孢噻利的研究意义
• 1.4 课题来源及研究的主要内容
• 1.4.1 课题来源
• 1.4.2 头孢噻利介绍
• 1.4.3 本课题研究的内容
• 第2章 硫酸头孢噻利合成路线设计及理论分析
• 2.1 量子化学的发展和研究方法
• 2.1.1 量子化学的发展
• 2.1.2 分子轨道理论
• 2.1.3 量子化学的计算方法
• 2.2 头孢噻利的量子研究内容
• 2.2.1 AE-活性酯分子结构优化图和前线轨道排布图
• 2.2.2 7-DACA分子结构优化图和前线轨道排布图
• 2.2.3 3位物分子结构优化图和前线轨道排布图
• 2.3 相关文献的合成路线
• 2.4 合成路线的确定
• 第3章 硫酸头孢噻利的合成
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 药品
• 3.1.2 仪器
• 3.1.3 实验方法
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 主要反应控制点的确定
• 3.2.2 头孢噻利的合成
• 3.3 本章小结
• 第4章 硫酸头孢噻利的结构确证
• 4.1 元素分析
• 4.2 元素分析质谱
• 4.2.1 质谱数据
• 4.2.2 可能的裂解方式及解析
• 4.3 紫外吸收光谱（UV）
• 4.4 红外吸收光谱（IR）
• 4.5 核磁共振波谱
• 4.6 核磁共振碳谱
• 4.7 X射线粉末衍射分析
• 4.8 综合解析
• 第5章 头孢噻利稳定性试验数据研究
• 5.1 试验用样品、考察项目
• 5.1.1 试验用样品
• 5.1.2 稳定性考察项目
• 5.2 实验内容
• 5.2.1 影响因素试验
• 5.2.2 加速试验
• 5.2.3 长期试验
• 5.3 本章结论
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢