药物小分子与血清白蛋白相互作用的光谱性质和分子模拟计算

论文摘要

本文从结构与能量方面研究了三种嘌呤类似物（别嘌呤醇（allopurinol,ALP）、阿昔洛韦（acyclovir,ACV）和8-氮鸟嘌呤（8-Azaguanine,8-Azan））和血清白蛋白之间的相互作用,它可以帮助我们阐明诸如药物代谢、药物运输、药物分布和蛋白质构象转变等与药物作用有关的分子机理,从而加深人们对药物作用的基本认识,促进能够实现有效治疗药物的发展。至今,上述三种药物与血清白蛋白相互作用的有关研究未见文献报道,且由于牛血清白蛋白（BSA）和人血清白蛋白（HSA）的结构同源性和相似性,因此从物理化学角度深入研究这三种药物与两种血清白蛋白的相互作用无疑具有重要的理论意义。本论文从以下几个方面进行了创新性研究:（1）采用同源模建手段,建立了至今尚未确定的BSA的三维晶体结构。（2）采用实验与计算模拟相结合方法,研究了以上药物分子与血清白蛋白的相互作用,从而将两种实验结果做比较（如结合部位,结合位点,蛋白质构象变化等）。（3）分别采用结构相似性的药物分子和血清白蛋白进行实验,考察了其相互作用之间的区别,从而能更加深刻的了解药物的药性。本论文主要研究内容可分为如下三个部分——第一部分:在Tris-HCl缓冲溶液中和pH=7.40的条件下,利用荧光光谱、紫外可见吸收光谱,结合同源模建及分子对接技术,对抑制尿酸合成药别嘌呤醇与HSA和BSA两种血清白蛋白之间的相互作用进行了研究。通过同源模建手段,建立了BSA的三维晶体结构模型。通过分子对接的理论研究,说明了别嘌呤醇在HSA中比在BSA中处于一个疏水性更强的环境,表明了氢键的形成可以提高药物-蛋白质复合物的稳定性,HSA比BSA显示了更高的亲和力。第二部分:综合运用荧光光谱、紫外可见吸收光谱,以及同源模建和分子对接技术研究了抗病毒类药物阿昔洛韦与BSA的相互作用。同源建模和基于分子对接的理论研究表明,ACV处于牛血清白蛋白一个亲水性更强的环境中,氢键的形成增加了ACV-BSA复合物的稳定性,而且BSA有一个高亲和力。第三部分:以抗癌类药物8-Azan和BSA为研究对象,利用荧光光谱、紫外可见吸收光谱、同源模建及分子对接技术研究了8-Azan与BSA的相互作用。同源建模和基于分子对接的理论研究则表明,在8-Azan和BSA的成键过程中,亲水力和氢键起主导作用。理论研究为解释8-Azan和BSA之间的荧光猝灭现象提供了良好的结构基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言---药物小分子与生物大分子的研究现状
• 1.2 蛋白质的基本信息
• 1.2.1 血清白蛋白
• 1.2.1.1 人血清白蛋白
• 1.2.1.2 牛血清白蛋白
• 1.2.2 蛋白质分子结构的主要作用力
• 1.3 核酸的基本信息
• 1.3.1 药物小分子与DNA 相互作用的结合模式
• 1.4 药物小分子与血清白蛋白相互作用的研究内容
• 1.4.1 结合部位的确定
• 1.4.2 结合位点与结合常数的测定
• 1.4.3 结合距离的确定
• 1.4.4 作用力类型的确定
• 1.4.5 药物小分子对蛋白质构象的影响
• 1.5 药物小分子与血清白蛋白相互作用的研究方法
• 1.5.1 荧光光谱法
• 1.5.2 紫外光谱法
• 1.5.3 计算模拟法
• 1.6 立题依据和研究内容
• 第二章 别嘌呤醇和血清白蛋白相互作用的光谱法与分子模拟研究
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 试剂与仪器
• 2.1.2 实验方法
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 荧光发射光谱研究
• 2.2.2 紫外吸收光谱研究
• 2.2.3 成键参数和位点数研究
• 2.2.4 同步荧光光谱研究
• 2.2.5 分子间能量转移研究
• 2.2.6 BSA 的同源模建
• 2.2.7 分子对接研究
• 2.3 本章小结
• 第三章 阿昔洛韦和牛血清白蛋白相互作用的光谱法与分子模拟研究
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 试剂与仪器
• 3.1.2 实验方法
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 荧光发射光谱研究
• 3.2.2 紫外吸收光谱研究
• 3.2.3 成键参数和位点数研究
• 3.2.4 分子间相互作用力研究
• 3.2.5 分子间能量转移研究
• 3.2.6 分子对接研究
• 3.3 本章小结
• 第四章 8-氮鸟嘌呤和牛血清白蛋白相互作用的光谱法与分子模拟研究
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 试剂与仪器
• 4.1.2 实验方法
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 荧光发射光谱研究
• 4.2.2 紫外吸收光谱研究
• 4.2.3 成键参数和位点数研究
• 4.2.4 分子间相互作用力研究
• 4.2.5 分子间能量转移研究
• 4.2.6 分子对接研究
• 4.3 本章小结
• 第五章 总结与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表及待发表的论文