论文摘要
根据近视和视疲劳的形成机制和防治的理论,采用适当的药物并补充适当的眼部功能营养物质,可缓解和消除眼部的调节紧张、消除眼部疲劳、降低眼压,以防治近视,如复方新斯的明滴眼液（含有甲硫酸新斯的明、牛磺酸、维生素B6和马来酸氯苯那敏）。但由于眼部特殊的局部生理环境以及高敏感性,通常情况下药物吸收少、生物利用度低,患者对一些常见剂型的依从性差,导致疗效不佳。许多药剂学手段在眼部的应用存在局限性,使眼用剂型的设计比较困难。原位凝胶（in situ gel,也称为环境敏感凝胶）是指以溶液状态给药后,立即在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂。该传递系统兼有溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用于作为眼部给药的载体。其在眼部使用时可有效达到缓释的目的,且生物粘附性好,能持续的释放和吸收,从而有效提高生物利用度,减少给药次数,提高患者依从性,有效提高疗效。本文主要进行眼用原位凝胶的基质的筛选、复方甲硫酸新斯的明温度敏感眼用凝胶的制备工艺及其处方筛选、质量研究、体外释放考察、稳定性和刺激性考察。原位凝胶的形成机制主要有三类,即温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型。根据眼部的特殊生理环境条件的要求(pH值7.2～7.4,表面温度34～35℃,泪液中Na+、K+、Ca2+多,且泪液会稀释置入眼睛的药物),对适合眼部使用的原位凝胶的基质进行了研究,pH敏感型的原位凝胶基质材料主要选择了卡波姆P934、P940,并考察了其与生物粘附性材料HPMC的合用情况,最终选定其合适眼部使用的处方为:0.02%P934、0.02%P940和0.5%HPMC（K4M）合用。离子敏感型的基质材料主要考察了去乙酰结冷胶,适合眼部使用的基质处方为0.45%去乙酰结冷胶。温度敏感型的材料考察了泊洛沙姆P407,并考虑用10%P188来调节其胶凝温度,最终选定其适合眼部使用的基质处方为:24%P407和10%P188合用。根据复方甲硫酸新斯的明各组分与基质的相互作用的实验发现,维生素B6会使离子敏感型基质溶液发生胶凝,而马来酸氯苯那敏和维生素B6会使pH敏感型基质溶液形成沉淀。因此,最终选用温度敏感型的基质材料作为复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的基质。最终处方为0.001%甲硫酸新斯的明、0.1%牛磺酸、0.1%维生素B6、0.01%马来酸氯苯那敏、24%泊洛沙姆P407、10%泊洛沙姆P188,再加0.05%的苯扎氯铵作为防腐剂。对复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的质量标准进行了研究,包括性状、检查项（pH值、胶凝温度、有关物质、鉴别等）,并确立了其含量测定方法。其外观性状、pH值、胶凝温度等均符合眼用制剂的规定。本制剂四种组分均采用HPLC测定,确立了其各自的色谱条件。摸索并确立了马来酸氯苯那敏有关物质检查中样品处理的固相萃取法。根据眼部用药的体内特征,以改良的美国药典溶出度测定法第三法为基础,采用自制玻璃模具（以透析袋作为半透膜,固定在桨上,直径3.5cm,有效释药面积为9.62cm2）考察了本制剂中维生素B6、牛磺酸的药物释放度。释放80%耗时3～4h,具备良好的缓释效果,能达到有效减少给药次数、提高患者依从性、提高疗效的目的。考察了复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的稳定性和刺激性。结果显示本制剂在低温条件下稳定,在高温和强光照射下,性状和pH值有一定变化,制剂中某些组分的量会发生改变,并产生杂质,即本制剂须避光冷藏保存。本制剂对家兔眼部无明显刺激性,符合眼用制剂的规定。本研究的意义在于为复方甲硫酸新斯的明确立了一种具备良好缓释效果、有效改善患者依从性、适合眼部使用的新剂型及其制备工艺,既克服了滴眼剂频繁给药、生物利用度低、浪费大的缺陷,又克服了眼膏剂异物性强、会引起视物不清等缺陷,有利于治疗近视这样一种需要长期反复用药的眼部疾病。
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