利福平注射液及利福平液体制剂稳定性的研究

论文摘要

利福平（Rifampicin,RIF）是目前治疗结核病最有效的药物。但在临床应用中常发现RIF生物利用度低,而导致结核病治疗失败的现象。主要原因可能是RIF在胃酸条件下,按一级反应速率水解生成3-甲酰利福霉素SV（3-formylrifamycin,3-FR）,从而严重影响了RIF的生物利用度。因此,本文设计和研制了RIF注射液。建立一种HPLC整体柱法测定RIF注射液含量和有关物质,该法更快速、灵敏、可重现。色谱柱为Chromolith performance RP-18e（100mm×4.6mm）;流动相:[乙腈-0.075mol·L-1磷酸二氢钾溶液-1.0mol·L-1枸橼酸溶液-四氢呋喃（体积比40:90:10:3）]-甲醇（体积比3:2）;流速:2.0mL·min-1;检测波长:254nm。在选定色谱条件下,有关物质与主药分离良好,在6～240μg·mL-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系,r=0.9998,平均回收率为100.0%（n=9）。对RIF进行了较为系统的处方前研究,分别测定了RIF在几种溶剂中的溶解性能,在几种溶液中、不同pH下的降解速率及贮存期。结果表明RIF在半极性溶剂中稳定性要优于极性溶剂,在pH为8.30的丙二醇溶液中贮存期可以达到1213.27h,为RIF注射液的溶剂选择提供参考依据。对RIF注射液的附加剂（抗氧剂、抗氧增效剂、pH调节剂）进行了单因素考察,并以40℃、60℃留样箱内放置5天、10天时RIF的有关物质百分比为评价指标,运用三因素三水平正交试验设计筛选处方,确定了各组分的最佳用量;并结合实际情况,优化处方及制备工艺,最终确定了处方。以两种RIF滴眼液和RIF注射液0.5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液的稀释液做比较,分别比较影响因素实验、加速实验及室温留样实验中4种RIF溶液的稳定性,结果表明RIF注射液的稳定性要优于两种RIF滴眼液,为滴眼液处方改进提供依据。RIF注射液稳定性试验结果表明,RIF注射液稳定、质量可控,达到制剂的设计目的与要求。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 一 结核病及发病机理
• 二 药物简介
• 三 立题目的及依据
• 第一章 利福平含量和有关物质的 HPLC整体柱分析方法的建立
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 整体柱简介
• 2 RIF紫外检测波长的确定
• 3 RIF注射液含量测定方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 系统实用性试验
• 3.3 专属性试验
• 3.3.1 空白辅料干扰试验
• 3.3.2 破坏试验
• 3.4 检测限及定量限
• 3.5 线性关系试验
• 3.6 精密度、重复性及稳定性试验
• 3.7 回收率试验
• 3.8 含量测定方法
• 3.9 有关物质测定方法
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第二章 利福平注射液的处方前研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 RIF的性质
• 2 RIF在不同pH值下、不同溶剂中的稳定性
• 2.1 测定原理
• 2.1.1 反应级数的确定
• 2.1.2 阿仑尼乌斯经验公式
• 2.1.3 贮存期的预测
• 2.2 数据及处理
• 2.2.1 RIF在不同pH值的水中的稳定性
• 2.2.1.1 RIF在水中有效期限
• 2.2.1.2 RIF在水中的最稳定pH值
• 2.2.2 RIF在相同pH值不同缓冲盐的水溶液中的稳定性
• 2.2.3 RIF在不同pH值的丙二醇中的稳定性
• 2.2.3.1 RIF在丙二醇中有效期限
• 2.2.3.2 RIF在丙二醇中的最稳定pH值
• 2.2.4 RIF在不同pH值的30% PEG丙二醇溶液中的稳定性
• 2.2.4.1 RIF在30% PEG丙二醇溶液中有效期限
• 2.2.4.2 RIF在30% PEG丙二醇溶液中的最稳定pH值
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第三章 利福平注射液的研制
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 体外分析方法的建立
• 2 处方及工艺研究
• 2.1 注射液的制备流程
• 2.2 溶剂的选择
• 2.3 主要附加剂的选择
• 2.3.1 pH调节剂的选择
• 2.3.2 抗氧剂的选择
• 2.3.3 抗氧增效剂的选择
• 2.3.4 金属螯合剂的考察
• 2.4 pH值范围的确定
• 2.5 制剂处方优化
• 2.6 制备工艺优化
• 2.7 配伍实验
• 2.8 处方及制备工艺的确定
• 2.9 灭菌条件的选择
• 3 利福平注射液的质量检查
• 3.1 性状
• 3.2 检查
• 3.2.1 酸碱度
• 3.2.2 有关物质
• 3.3 含量测定
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第四章 利福平液体制剂的稳定性研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 利福平注射液的稳定性研究
• 1.1 实验方法
• 1.2 观察项目及方法
• 1.2.1 性状
• 1.2.2 pH值检查
• 1.2.3 色谱法检查含量及有关物质
• 1.3 试验结果
• 2 RIF液体制剂稳定性研究
• 2.1 实验方法
• 2.2 数据及结果
• 2.2.1 性状
• 2.2.2 pH值
• 2.2.3 含量
• 2.2.3.1 滴眼液测定方法
• 2.2.3.2 注射液测定方法
• 2.2.3.3 测定结果
• 2.2.4 有关物质
• 2.2.4.1 滴眼液测定方法
• 2.2.4.2 注射液测定方法
• 2.2.4.3 测定结果
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢