米屈肼临床前药学研究及人体药代动力学标准化初步研究

论文摘要

米屈肼（又称THP,MET-88和mildronate）是一种新型心脏保护药,是卡尼汀的结构类似物。由拉托维亚有机合成所研制,1989年由Grindeks公司首次在前苏联保护性销售,2002年在俄罗斯联邦上市。其剂型有胶囊（250mg、500mg）和注射剂(500mg·mL-1)。近年来,美国、日本及西欧对其作用机理、临床疗效进行了初步研究,在我国尚未上市,按我国新药注册管理办法,应属国家3.1类新药。鉴于米屈肼在临床上的良好疗效和较高的安全性,为该新药在我国上市后提供可靠的质量控制标准,我们对其原料药、胶囊、注射液进行了标准化的质量标准研究,并建立了血液浓度、尿药浓度的检测方法,设计了中国人体内药代动力学研究的标准化方案,以进行中国人体内的药代动力学研究,为临床用药提供依据。 一、米屈肼临床前药学研究部分 米屈肼原料药的质量研究:首先通过元素分析、红外吸收光谱、核磁共振氢谱、碳谱、质谱、粉末X-光衍射、以及热重分析进行了结构确证:据该品的合成工艺中所用溶剂,按ICH有关要求,建立了气相色谱法检查原料药中的残留溶剂;建立了高效液相色谱方法检查原料药中的有关物质和降解产物。因米屈肼无紫外吸收、无荧光,故首创了采用蒸发光检测器进行检测,选用氰基柱进行分离,同时用该高效液相色谱法进行了含量测定。其他各项特性参数和检查以及稳定性试验均按药典规定进行。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 米屈肼的研究概况
• 第二章 米屈肼原料药的临床前药学研究
• 前言
• 1.结构确证
• 2.理化性质
• 3.有关物质和降解产物检查
• 4.含量测定
• 5.残留溶剂
• 6.米屈肼原料药稳定性试验
• 7.讨论
• 第三章 米屈肼胶囊的临床前药学研究
• 前言
• 1.鉴别
• 2.检查
• 3.有关物质和降解产物检查
• 4.溶出度
• 5.含量测定
• 6.米屈肼胶囊稳定性试验
• 7.讨论
• 第四章 米屈肼氯化钠注射液的临床前药学研究
• 前言
• 1.鉴别
• 2.检查
• 3.有关物质和降解产物检查
• 4.含量测定
• 5.米屈肼氯化钠注射液稳定性试验
• 6.讨论
• 第五章 米屈肼人体内药代动力学初步标准化研究
• 前言
• 1.米屈肼生物样品测定方法的建立
• 1.1 仪器与装置
• 1.2 试剂与试药
• 1.3 色谱条件
• 1.4 质谱条件
• 1.5 血浆样品预处理
• 1.6 尿样处理
• 1.7 质谱分析
• 1.8 方法专属性
• 1.9 标准曲线的制备
• 1.10 精密度和准确度
• 1.11 提取回收率
• 1.12 稳定性考察
• 1.13 讨论
• 2.米屈肼氯化钠注射液中国人体内药代动力学试验方案设计
• 2.1 药物概述
• 2.2 研究目的
• 2.3 研究对象
• 2.4 健康检查项目
• 2.5 研究设计
• 2.6 医学监护
• 2.7 生物样品的测定方法
• 2.8 安全性评价
• 2.9 药代动力学结果的分析方法
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 硕士攻读期间发表的论文
• 拟发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表