论文摘要
阿尔滋海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种原发退行性老年痴呆,其特征性病理改变有:脑组织内出现大量老年斑（senile placques,SP）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangle,NFT）、神经元数量减少和颗粒空泡变性（granulovacuolardegeneration,GVD）等,AD的发病机理十分复杂,可能是多病因相互作用的结果。一些研究发现,嗅觉系统的功能障碍与AD尤其是早期AD的发生有着密切的联系。为了观察AD嗅觉系统的病理改变在疾病发生发展中的作用,建立一种理想的AD模型十分重要。本实验通过对大鼠进行脑立体定位将Aβ通过微量进样器注入大鼠侧脑室,导致大鼠被动回避反射及水迷宫学习记忆障碍从而建立AD模型。通过HE染色观察嗅上皮（olfactory epithelium,OE）、嗅球（olfactory bulb,OB）和海马组织切片,观察到AD模型组大鼠的嗅粘膜、嗅球和海马较对照组均表现有神经病理改变。在成功建立模型的基础上对模型组和对照组大鼠的嗅粘膜、嗅球和海马等嗅觉区域进行胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）以及嗅觉标记蛋白（olfactory marker protein,OMP）的免疫组化相关检测,并利用t检验方法分析对照组和模型组之间的统计学意义。为了深入研究基因水平上的变化本文采用DNA微列阵技术对模型大鼠嗅球组织的基因表达谱的变化进行了分析,以期从基因水平上分析嗅觉与老年痴呆的联系。在得到的811个差异表达基因中进行第一步初筛,挑选出23个表达差异明显的基因,这些基因包括与神经退行性疾病发病机制、细胞凋亡途径、钙离子信号通路等相关的基因。因为老年痴呆疾病的病因虽然到目前为止并没有明确,但是主要的分子生物学改变与细胞的凋亡、过氧化以及离子信号通路的改变均有密切的关系,这些在嗅球组织中发现的差异基因初步说明了嗅球和老年痴呆之间存在一定的联系。我们进一步在所有挑选的差异表达基因中选择六个与神经元和神经胶质细胞的改变、嗅觉特异性标记、细胞凋亡以及钙离子信号通路的调控相关的基因进行半定量PCR检测以验证转录水平的变化。另外,在此基础上采用Western Blot的方法对这六个差异基因所对应编码的蛋白即GFAP、NSE、OMP、钙调神经磷酸酶（Calcineurin,CaN）和蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）进一步验证蛋白质水平的变化。结果显示无论从转录水平还是蛋白质水平,模型组与对照组均存在明显的差别,并具有统计学意义,而且这些改变与所得的基因芯片上的差异表达基因的上调或下降的幅度相一致,进一步证明了基因芯片的准确性,从基因水平说明老年痴呆与嗅觉之间的联系。
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