永久性新生儿糖尿病（PNDM）患者ATP敏感性钾通道基因突变研究

论文摘要

目的:永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus,PNDM）是一种少见的特殊类型糖尿病,多于出生后6个月以内发病,需要终身维持治疗。近来国外研究发现,编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道(KATP)Kir6.2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11、ABCC8基因突变是PNDM的主要致病原因,且绝大多数此类PNDM患者可使用口服磺脲类降糖药物成功替代胰岛素注射进行治疗。本研究旨在分析中国人群PNDM患者KCNJ11基因和ABCC8基因突变情况,了解中国人群PNDM的主要致病基因型、基因型—临床表型关系,以及能否成功应用磺脲类药物替代胰岛素注射进行治疗,为我国PNDM的遗传学病因研究及临床治疗方法的选择提供依据。对象和方法:1.对临床确诊的9例PNDM患者及其父母进行详细的临床资料采集,进行相关实验室检查,在获取知情同意后抽取患者及其父母的外周静脉血,提取DNA后PCR扩增KCNJ11、ABCC8基因共40个外显子并进行测序。对发现存在突变的基因片段进行单克隆测序验证。2.对确认存在基因突变的PNDM患者,在严密的血糖监测下,以0.15mg/kg/天为起始剂量对其试行格列本脲转换治疗,并根据血糖情况逐渐降低胰岛素使用剂量,直至完全停用胰岛素。在转换治疗前、后,分别进行C肽释放试验,对比评价患者胰岛β细胞分泌功能;在格列本脲剂量稳定后,进行72小时连续动态血糖监测,评价患者血糖控制情况,同时观察有无药物不良反应。结果:1.经基因测序分析,发现1例临床表现为PNDM伴发育迟缓、肌无力（iDEND综合征）患者的KCNJ11基因外显子第602位核苷酸存在由G向A的杂合突变,导致第201位氨基酸由精氨酸变为组氨酸（R201H）。在基因诊断明确后,成功对该患者实施了口服格列本脲替代胰岛素的转换治疗,该患者对格列本脲反应良好,最终替代剂量为0.20mg/kg/天,转换治疗后其空腹及餐后血清C肽水平均有显著升高,连续动态血糖监测显示全天24小时血糖控制平稳,波动范围为3.7mmol/1- 9.2mmol/1,无低血糖等不良反应。2.在其他8例PNDM患者中均未检测到KCNJ11、ABCC8基因突变,但在5例患者中检测到KCNJ11基因E23K SNP（rs5219）,6例患者中检测到KCNJ11基因I337V SNP（rs5215）,7例患者中检测到KCNJ11基因rs5213 SNP,并有5例患者同时携带上述3种SNP。结论:本研究证实了在中国人群中KCNJ11基因突变是导致PNDM的分子学机制之一,且对这类患者可成功使用口服磺脲类药物替代胰岛素注射进行治疗,大大提高了患者的生活质量,是遗传药理学在糖尿病诊治中的有效实践;但中国人群中PNDM患者的临床特征、致病基因型分布频率及基因型—表型关系可能与已有的国外研究报道有所不同;除KCNJ11、ABCC8基因位点突变外,某些与糖尿病发病密切相关的SNP也可能参与PNDM的发病机制。

论文目录

• 英文缩略
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• 前言
• 材料和方法
• 实验结果
• 讨论
• 参考文献
• 综述1
• 综述2
• 致谢