新型缓激肽B2受体拮抗剂的合成研究

论文摘要

鉴于全球疾病治疗药物的现状,新型药物研发的紧迫性已经成为共识,其中,缓激肽（Bradykinin, BK） B2受体拮抗剂类药物的开发已经成为研究热点。缓激肽B2作为人体内内源性肽的一个亚型,在所有的细胞和组织中都能够表达并且在血浆或组织中能够促进大多数已知的缓激肽和胰激肽的药理效果。许多活体内的研究都表明：缓激肽B2受体的阻断可能对哮喘,过敏性鼻炎,胰腺炎,骨关节炎,创伤性脑损伤,老年痴呆症,血管性水肿等病理条件具有显著疗效,因此缓激肽受体拮抗剂类药物的开发具有很好的应用前景和重要的意义。近年来,缓激肽受体拮抗剂类药物已经从肽类发展到了小分子非肽类,研究人员已经设计、合成出各种各样的分子,有一些还取得了较好的临床效果。其中,日本的Fujisawa制药有限公司在非肽类拮抗剂药物的设计与开发方面做出了突出的贡献。本文根据文献中对分子结构-生物活性之间的关系的研究出发,设计了一类新型的缓激肽B2受体拮抗剂及其拟合成路线。该目标化合物是基于具有生物活性的二氯甲苯和喹啉环亚结构的非肽类拮抗剂的分子骨架与二肽分子的组合体,以期可以同时具有二者的优点,即既有较好的生物活性,又有较大的水溶性。我们初步探索了目标化合物的合成,对其进行了反应的优化,最后优化出一条较为合理的反应路线。同时在实验探索过程中,合成了多个化合物,并对它们的结构进行了表征和鉴定。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 前言
• 1.1 缓激肽简介
• 2受体拮抗剂'>1.2 缓激肽B₂受体拮抗剂
• 2受体拮抗剂的发展过程'>1.3 缓激肽B₂受体拮抗剂的发展过程
• 2受体拮抗剂'>1.3.1 肽类缓激肽B₂受体拮抗剂
• 2受体拮抗剂'>1.3.2 非肽类缓激肽B₂受体拮抗剂
• 2受体拮抗剂的意义'>1.4 开发缓激肽B₂受体拮抗剂的意义
• 1.5 拮抗剂的设计与开发途径
• 1.5.1 基本骨架的构建
• 1.5.2 克服物种之间的差异
• 1.5.3 生物电子等排体的研究
• 1.5.4 取代基的进一步修饰
• 1.6 课题的提出
• 2受体拮抗剂的合成探索'>第二章 新型缓激肽B₂受体拮抗剂的合成探索
• 2.1 合成路线的设想
• 2.2 合成路线的探索和优化
• 2.2.1 邻甲氧基苯胺和乙酰乙酸乙酯反应
• 2.2.2 喹啉的成环反应
• 2.2.3 喹啉环和羟甲基吡啶的醚化
• 2.2.4 羟基喹啉的氯代
• 2.2.5 羟甲基吡啶钠盐的制备
• 2.2.6 羟甲基吡啶和氯代喹啉的亲核取代
• 2.2.7 成醚后甲基保护的脱除
• 2.2.8 甲基保护的脱除
• 2.2.9 4-氯-8-羟基喹啉和羟甲基吡啶的亲核取代
• 2.2.10 二氯甲苯的溴代
• 2.2.11 二氯甲苯的酰基化
• 2.2.12 二氯甲苯酰基化产物的溴代
• 2.2.13 酮羰基的还原-1
• 2.2.14 羧酸苄溴与羟基喹啉的亲核取代
• 2.2.15 二氯甲苯酰基化产物的酯化
• 2.2.16 羧酸甲酯的溴代
• 2.2.17 羧酯甲酯苄溴与羟基喹啉的反应
• 2.2.18 酮羰基的还原-2
• 2.2.19 羧酸α位的溴代
• 2.3 反应路线的优化
• 2.4 本章小结
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要试剂和仪器
• 3.1.1 主要实验试剂
• 3.1.2 主要实验仪器
• 3.2 化合物的合成与结构表征
• 3.2.1 化合物3-5的合成与表征
• 3.2.2 化合物6的合成与表征
• 3.2.3 化合物9的合成与表征
• 3.2.4 化合物10的合成与表征
• 3.2.5 化合物8的合成与表征
• 3.2.6 化合物11的合成与表征
• 3.2.7 化合物12的合成与表征
• 3.2.8 化合物15的合成与表征
• 3.2.9 化合物16的合成与表征
• 3.2.10 化合物17的合成与表征
• 3.2.11 化合物18的合成与表征
• 3.2.12 化合物19的合成与表征
• 3.2.13 化合物20的合成与表征
• 3.2.14 化合物21的合成与表征
• 3.2.15 化合物22的合成与表征
• 3.2.16 化合物23的合成与表征
• 参考文献
• 附录
• 致谢