心血管病患者肾功能评价指标的研究

论文摘要

研究背景从心血管疾病的早期阶段到终末期时的器官衰竭,肾功能损害都与心血管疾病紧密相关。因此,即使是轻至中度心血管病患者,对肾功能的评价和治疗也非常重要。心血管疾病早期心脏出现神经激素介导的心肌重构,心脏泵功能尚能代偿,随着病情进展,泵功能失代偿,出现症状性心力衰竭。心输出量降低导致肾血流量下降,入球小动脉收缩,肾小球滤过率下降,肾功能减退。心脏与肾脏之间存在着互相影响的病理生理变化,以神经激素以及肾素血管紧张素醛固酮系统的激活为中心环节,形成恶性循环。因此,及早发现和处理与心衰相伴的肾功能异常,对于进一步改善心衰的预后能够起积极作用。近年来,越来越多的研究指出肾功能不全可作为心血管病的独立危险因素,住院病人的肾功能损害可以提示其心衰加重。而肾小球滤过率是精确评估肾功能的首选指标,对临床有重要的指导意义,正确评价肾功能对慢性肾脏病（CKD）患者的诊断、正确分期和治疗很重要。各种基于Scr的eGFR估算方程相继被提出以弥补临床监测GFR不便的不足。Cys-C诊断异常GFR的敏感性、特异性和准确性明显优于Scr等其他内源性指标,由于其检测方便,灵敏度高,已被用于急性肾损伤的早期预测指标。随着Cys-C的发现以及临床应用的逐渐普及,与之对应的eGFR估算方程也相继被提出,但仍存在各方面的缺陷及争议。越来越多的造影剂相关的介入检查及治疗应用于临床的同时,其带来的造影剂肾病的发病率日趋增加。造影剂肾病是应用造影剂后的一种急性肾损伤,目前是院内急性肾功能不全的第3大病因,造影剂所造成的危害日益引起医学界的关注。虽然在造影剂肾病发病机制的认识上已亦不断深入,但迄今仍无肯定高效的主动防治CIN的方法,目前基本以被动预防为主,而造影剂肾病的早期、有效、准确的诊断就显得尤为重要。造影剂肾病的防治手段包括术前停止使用肾毒性药物、严格掌握造影适应证、合理使用对比剂、水化治疗等,常用药物有N-乙酰半胱氨酸、腺苷受体抑制剂、他汀类药物等。目前诊断CIN的最常用指标仍然是Scr,由于Scr作为肾功能下降的指标缺乏敏感性,其误差可达50%以上,Scr变化的峰值通常出现在造影后3～5 d,1～3周内恢复到基础水平,而此时多数患者已经出院,如果以Scr诊断CIN则会忽视此类患者,耽误早期治疗时机,很大程度上失去了预防和减轻肾功能损伤的机会。Cys-C诊断异常GFR的敏感性、特异性和准确性明显优于Scr等其他内源性指标,由于其检测方便,灵敏度高,已被用于急性肾损伤的早期预测指标。但Cys-C作为C1N诊断指标的相关研究并不多,同时也缺少相应的诊断标准。我们的研究第一部分以99mTc-DTPA肾动态显像法测定的GFR为参考标准,对CG方程、MDRD方程、简化的MDRD方程、改良的MDRD方程和4种基于Cys-C的GFR估算方程进行了比较,探讨心血管病患者何种GFR估算方程最适合国内心血管病患者。本研究的第二部分综合比较了各种肾功能评价指标以便早期、准确诊断造影剂肾病。第一部分8种eGFR估算方程评价心血管病患者肾小球滤过率的诊断价值比较目的：肾小球滤过率（GFR）是公认的评价肾功能的重要指标,是慢性肾脏病（CKD）诊断及分期的重要依据,但在临床工作中GFR的测量十分不方便,K/DOQI指南提出临床中可用预测方程估算患者的GFR。此前国际上较公认的方法是用MDRD和Cockcroft-Gault方程估算GFR（eGFR）,2002年K/DOQI指南推荐使用简化MDRD方程以方便临床工作需要,但在国内一些临床研究中发现简化MDRD方程应用于亚裔人群会低估GFR并高估慢性肾功能不全的患病率,从而提出适于国内的改良MDRD方程。随着半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（胱抑素C,Cys-C）的发现以及临床应用的逐渐普及,基于Cys-C的各种GFR估算方程也相继被提出,但仍存在各方面的缺陷及争议。为探讨何种GFR估算方程最适合国人心血管病患者,我们的研究以99mTc-DTPA肾动态显像法测定的GFR为参考标准,比较CG方程、MDRD方程、简化MDRD方程、改良MDRD方程和4种基于Cys-C的eGFR估算方程评价心血管病患者肾小球滤过率的诊断价值。方法：选取行双肾ECT检查并抽血化验Scr、Cys-C的患者208例,其中男性122例,女性86例,年龄10～83岁,平均（50.33±14.86）岁,根据K/DOQI指南的CKD分期标准分为5期（1期GFR>90ml/min/1.73m2;2期GFR60-89ml/min/1.73m2;3期GFR 30-59ml/min/1.73m2；4期GFR15-29ml/min/1.73m2;5期GFR<15ml/min/1.73m2或透析）,其中1期15例、2期72例、3期71例、4期34例、5期16例。比较以99mTc-DTPA肾动态显像法所得GFR、Scr、Cys-C、以及不同方程求得的eGFR,从而得出相对理想的肾功能评价指标。采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理,配对计量资料的两两比较采用配对样本t检验（Paired-Samples T Test）,两变量间的相关关系采用Pearson直线相关分析,各GFR估算方程的诊断价值采用ROC曲线分析。均采用双侧检验,检验水准α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义,P<0.01表示差异有显著统计学意义。结果：1评价所有患者的基础肾功能时8种方法估算的eGFR均与同位素99mTc-DTPA法GFR具有良好相关性（r>0.8,P<0.01）,8种方法估算的eGFR相互之间并无显著差异；在不同CKD分期, Cys-eGFR估算方程在CKD1期与同位素99mTc-DTPA法GFR的相关性较低,并无统计学意义（r<0.4,P>0.05）；在CKD2-4期,Cys-eGFR估算方程估算的eGFR与同位素99mTc-DTPA法GFR相关性略高于Scr-eGFR估算方程估算的eGFR;在CKD5期,Scr-eGFR估算方程估算的eGFR与同位素99mTc-DTPA法GFR相关性略高于Cys-eGFR估算方程估算的eGFR。2评价患者的基础肾功能时,CG方程在CKD1～4期人群中出现低估且有显著统计学意义（P<0.01）,简化MDRD方程在CKD2期人群出现低估（P<0.05）,Rule方程在CKD2、4期人群出现低估,Macisaac方程在CKD2～5期均高估了GFR（P<0.01）,Tan方程则在CKD2～4期出现高估（P<0.01）。3以GFR<90 mL/min/1.73m2为轻度肾功能不全诊断界点,比较8种方程估算的eGFR的AUCROC,发现Cys-eGFR估算方程的AUCROC高于Scr-eGFR方程,各Cys-eGFR估算方程之间并无差异；以GFR<60 mL/min/1.73m2为中度肾功能不全诊断界点,比较8种方程估算的eGFR的AUCROC,发现MDRD、简化MDRD及改良MDRD方程的AUCROC略高于其他方程；以GFR<30 mL/min/1.73m2为重度肾功能不全诊断界点,比较8种方程估算的eGFR的AUCROC,发现Scr-eGFR估算方程与Cys-eGFR方程的AUCROC并无显著差异。4与99mTc-DTPA肾动态显像法测定的GFR参考值相比较,各CKD分期均无显著差异的eGFR评估方程有：基于Scr的MDRD方程、改良MDRD方程和基于Cys-C的Arnal-Dade方程。结论：（1）4种基于Cys-C的eGFR估算方程方程中,Arnal-Dade方程优于其他方程。（2）对于肾功能正常与轻度肾功能不全的国内心血管病患者,MDRD及改良MDRD方程优于其他方程。（3）对于中、重度肾功能不全的国内心血管病患者,简化MDRD方程（或改良MDRD方程）和Arnal-Dade方程优于其他方程。第二部分评估围PCI期患者造影剂肾病的研究目的：造影剂肾病（CIN）已成为医院获得性急性肾功能衰竭的第3位原因,具有较高的发病率及死亡率,而PCI患者由于血液动力学不稳定及缺乏有效的预防措施,CIN发病率极高,从而得到了越来越多的关注,关于围PCI期CIN的早期诊断一直是讨论的热点。目前CIN的诊断仍是以血清肌酐（Scr）浓度的变化为标准,但多项研究认为Scr作为造影剂肾病的评价指标可能导致一定的漏诊率。有研究提示Cys-C作为急性肾损害的早期诊断指标得到越来越多的重视并逐渐应用于临床。本研究的目的是综合比较各种肾功能评价指标以便早期、准确诊断造影剂肾病。方法：2010年1月至2010年7月进行PCI的患者选取168例为研究对象,除外慢性感染、急性肾功能不全和近10天接受过造影剂检查的患者,所有患者未用肾毒性药物。其中男性133例,女性35例,年龄33～84岁,平均（61.02±10.14）岁。所有患者分别于造影前、造影后<8h、8h～24h和24h～48 h抽血检测Scr、Cys-C,根据患者在造影后48h内是否发生造影剂肾病（CIN）,分为CIN组和非CIN组。采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理,计量资料多样本均数的两两比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）,计数资料比较采用卡方检验,诊断指标的诊断价值使用ROC曲线分析。均采用双侧检验,检验水准a=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义,P<0.01表示差异有显著统计学意义。结果：1一般情况统计对168例接受PCI的患者进行基础数据统计分析,血管内应用造影剂3天内出现肾脏损害,表现为血肌酐较基础水平升高25%,或较基础水平升高0.5mg/dl,并除外其他肾脏损害因素的急性肾功能损害性疾病,则诊断为造影剂肾病（CIN）,168例患者中有25例发生CIN,发生率为14.9%。CIN组与非CIN组比较,两组的年龄、性别构成、高血压和术后24h输液量等指标差异均无统计学意义（P>0.05）。CIN组吸烟、贫血（女性Hb<110g/L、男性Hb<120g/L）、基础心功能不全（EF<50%）、肾功能不全（eGFR<60ml/min）及糖尿病的发生率明显高于非CIN组（P<0.05）。2 CIN危险因素的Logistic分析对168例接受PCI的患者进行危险因素的Logistic分析,统计学模型检验)χ2=27.855,P=0.000,模型有统计学意义。在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、贫血、心功能不全、肾功能不全等危险因素中贫血（OR=3.444,P=0.036）、心功能不全（OR=4.412,P=0.006）、肾功能不全（OR=3.595,P=0.039）和糖尿病（OR=3.938,P=0.028）为CIN的独立危险因素。3围PCI期Scr、Cys-C、eGFR-MDRD2、eGFR-Amal-Dade水平变化对168例PCI患者术前、术后8小时、术后24小时、术后48小时的Scr、Cys-C. eGFR-MDRD2. eGFR-Arnal-Dade水平变化进行重复测量分析,发现Scr水平造影后8h降低,24h升高,48h达高峰,Cys-C水平术后8h降低,24h升高,48h再次降低,eGFR-MDRD2水平造影后8h升高,24h降低,48h达最低,eGFR-Arnal-Dade水平术后8h升高,24h降低,48h再次升高；将所有患者按CIN诊断标准分为CIN组（n=25）和非CIN组（n=143）,分别对两组患者术前、术后8小时、术后24小时、术后48小时的Scr. Cys-C. eGFR-MDRD2. eGFR-Arnal-Dade水平变化进行重复测量分析,发现非C1N组患者Scr水平造影后8h降低,24h升高,48h达高峰,Cys-C水平术后8h降低,24h升高,48h再次降低,eGFR-MDRD2水平造影后8h升高,24h降低,48h达最低,eGFR-Arnal-Dade水平术后8h升高,24h降低,48h再次升高；C1N组患者Scr水平造影后8h降低,24h升高,48h达高峰,Cys-C水平术后8h降低,24h升高,48h再次降低,eGFR-MDRD2水平造影后8h升高,24h降低,48h达最低,eGFR-Arnal-Dade水平术后8h升高,24h降低,48h再次升高。4 Cys-C、eGFR-MDRD2. eGFR-Arnal-Dade的ROC曲线对应的灵敏度与特异度分别以Scr、Cys-C术后8小时、24小时、48小时较术前水平升高25%作为预测造影剂肾病的指标,比较其灵敏度、特异度,发现若以Cys-C术后24小时较术前水平升高25%作为预测造影剂肾病的指标,其灵敏度为84%,要优于Scr（52%）,提示Cys-C较Scr更为敏感,可将Cys-C术后24小时较术前水平升高25%作为预测造影剂肾病的指标。结论：（1）CIN的发生率为14.9%。（2）术前贫血、肾功能不全、心功能不全和糖尿病为C1N的独立危险因素。（3）PCI术后Cys-C升高达高峰较Scr提前,故可作为早期CIN诊断的预测指标。（4）以术后24小时Cys-C水平较术前升高25%作为CIN预测指标的灵敏度为84%,要优于Scr。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一部分 8种eGFR估算方程评价心血管病患者肾小球滤过率的诊断价值比较
• 资料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 第二部分 评估围PCI期造影剂肾病的研究
• 资料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 英文缩略词表
• 攻读学位期间成果
• 致谢
• 统计学证明