食管胃交界腺癌发生情况及与远端胃癌的对比研究

论文摘要

近几十年来欧美国家上消化道恶性肿瘤类型和发生部位发生了明显变化:一是组织学类型上,食管鳞状细胞癌的发生率下降而食管腺癌的发生率上升;二是从肿瘤发生部位上,胃远端（胃窦部）胃癌发生率明显下降,而食管与胃交界处腺癌的发生率出现惊人的上升趋势,有关食管胃交界腺癌的问题已经引起了欧美学者较广泛的重视。从上世纪80年代开始国外医学界对食管胃交界腺癌病因、分类、治疗等方面开展了大量的研究。我国居民Barrett食管发生率较西方国家明显为少,因而食管腺癌发生率非常低,而发生于胃和食管交界处的腺癌一般笼统地称作贲门癌。国内肿瘤界对食管胃交界腺癌的研究甚少,在肿瘤登记中没有对贲门癌单独分类。同时国内肿瘤界对贲门癌的研究也远没有对食管癌和胃癌的研究充分。对食管胃交界腺癌的一些基本问题,如国人胃癌发生部位的变化、食管胃交界腺癌的发生情况、临床病理特征等尚缺乏系统的研究。有鉴于此,本研究第一部分拟通过对河北省胃癌高发区（赞皇县）和食管癌高发区（磁县）十四年胃癌的发病部位、年龄及性别构成等情况进行回顾性调查分析,揭示我国食管癌胃癌高发区居民胃癌发生规律。在转录水平对基因表达的调节一直是研究肿瘤发生发展过程的热点。研究表明,KLF4、SP1和Cyclin D1均是与细胞增殖和恶性转化密切相关的重要因素。KLF4（Krüppel like factor 4）是一种锌指蛋白转录因子,与富含GC的序列结合。是KLF家族成员之一,在胃肠道和上皮组织表达丰富。通过激活或者抑制目的基因的转录来调控基因表达,其改变导致胃和结直肠上皮的异常增殖和分化。诸多研究显示KLF4可能具有抑癌作用。在胃癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌和T细胞淋巴瘤中均可发现KLF4表达减少。SP1（transcription factor Sp1）也是一种锌指蛋白转录因子,通过与富含GC的启动子结合调节某些关键基因的转录。SP1自发现以来一直被认为是基本转录因子,最近发现其参与多种生物学功能的调节。有研究显示SP1的过表达与胃癌的血管生成和不良预后密切相关。细胞周期素D1（Cyclin D1）是一种原癌基因, Cyclin D1表达失控时将引起细胞增殖周期失调,细胞失控性生长形成肿瘤。最近有文献研究KLF4、SP1和Cyclin D1在胃癌中的表达及意义。但有关KLF4、SP1和Cyclin D1在食管胃交界腺癌中以及三者在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的对比研究尚未见报道。在上述第一部分工作的基础上,为探讨国人食管胃交界腺癌的生物学特性,分析食管胃交界腺癌和远端胃癌在肿瘤发病机制方面的可能差异,本研究采用免疫组织化学染色方法,对比研究KLF4、SP1和Cyclin D1在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的表达情况,探讨了其在不同部位肿瘤中的病理临床意义。本研究共分两部分第一部分:河北省食管癌和胃癌高发区居民胃癌发生部位变化的分析目的:探讨河北省食管癌和胃癌高发区居民近十四年来胃癌发生部位的变化,为胃癌的合理防治提供依据。方法:回顾分析河北食管癌高发区磁县和胃癌高发区赞皇县1993-2006年间全部首诊胃癌病例,共4334例。在对病人居住地区、性别、年龄及一般临床病理资料进行统计分析的基础上,对肿瘤发生部位按贲门、胃体、胃窦进行分组,对比分析不同地区不同年份胃癌发生部位的构成情况及变化规律。结果:1993-2006年间河北省食管癌高发区磁县和胃癌高发区赞皇县全部首诊胃癌病例中发生于贲门部位者占68.0%,明显高于胃体和胃窦。贲门癌在胃癌中所占比例随时间改变呈增多趋势。贲门癌的平均发病年龄高于胃体癌和胃窦癌（61.60±9.07 vs 59.87±10.20,P<0.01; 61.60±9.07 vs 60.18±10.56,P<0.01）。食管癌高发区磁县贲门癌占所有胃癌病例的71.2%,比胃癌高发区赞皇县贲门癌占所有胃癌病例的51.2%更高。磁县居民贲门癌逐渐增多的同时,胃体癌发生比例呈逐年减少的趋势;赞皇县胃癌构成比的变化主要体现在胃窦癌的比例随时间改变呈减少趋势。第二部分:食管胃交界腺癌和远端胃癌KLF4、SP1和Cyclin D1表达的对比研究目的:为探讨国人食管胃交界腺癌的生物学特性,分析食管胃交界腺癌和远端胃癌在肿瘤发病机制方面的可能差异,应用免疫组化方法对比研究食管胃交界腺癌和远端胃癌病例中KLF4、SP1和Cyclin D1的表达情况。方法:1选取2004-2006年河北医科大学第二医院病理科和磁县县医院病理科存档蜡块,所有病理资料完整。对全部病例的所有蜡块重新切片,行HE染色,由两位高年资病理医师进行复查。按照肿瘤发生部位分为Siewert II型食管胃交界腺癌（真正的贲门腺癌）,Siewert III型食管胃交界腺癌（贲门下腺癌）,远端胃癌（胃窦癌）。按分化程度分为高分化组（乳头状腺癌、管状腺癌、中分化腺癌）和低分化组（低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌）。58例Siewert II型食管胃交界腺癌中高分化组24例,低分化组34例;47例Siewert III型食管胃交界腺癌中高分化组19例,低分化组28例;47例远端胃癌中高分化组30例,低分化组17例。采用免疫组化SP法对比研究食管胃交界腺癌和远端胃癌病例中KLF4, SP1和Cyclin D1的表达情况,并分析其表达的临床意义。2统计分析:运用SPSS13.0软件,数据采用χ2检验、Fisher确切概率法及相关分析。结果:1 KLF4免疫组织化学染色结果1.1 KLF4在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的表达情况:KLF4在食管胃交界腺癌中的阳性表达率明显高于远端胃癌（65.7% vs 43.6%, P<0.05）。根据食管胃交界腺癌Siewert分型进一步分析结果表明,KLF4在Siewert II型食管胃交界腺癌中的表达率明显高于远端胃癌（70.0% vs 43.6%, P<0.05）,其阳性表达率在Siewert III型食管胃交界腺癌组也高于远端胃癌,但其统计学意义不明显（65.9% vs 43.6%, P>0.05）。按照病理分化程度分层分析结果表明,高分化组和低分化组Siewert II型食管胃交界腺癌中KLF4的阳性表达率均明显高于相应远端胃癌组（高分化组: 79.2% vs 53.3%,P<0.05;低分化组: 61.8% vs 23.5%, P<0.05）。1.2食管胃交界腺癌和远端胃癌组织KLF4表达的临床病理意义的比较:在Siewert II型食管胃交界腺癌中KLF4的表达与患者性别、年龄、分化程度、肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移均无关（P>0.05）。在远端胃癌中,KLF4的阳性表达率与分化程度和淋巴结转移密切相关,高分化组KLF4的阳性表达率明显高于低分化组的表达率（53.3% vs 23.5%, P<0.05）,无淋巴结转移组的阳性表达率明显高于淋巴结转移组患者（63.2% vs 28.6%, P<0.05）。KLF4表达与远端胃癌患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度均无关（P>0.05）。2 SP1免疫组织化学染色结果2.1 SP1在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的表达情况:SP1在食管胃交界腺癌中的阳性表达率明显低于在远端胃癌中的阳性表达率（43.8% vs 68.1%, P<0.05）。根据食管胃交界腺癌Siewert分型进一步分析结果表明,SP1在Siewert II型食管胃交界腺癌中的表达率低于在远端胃癌中的表达率（40.0% vs 68.1%, P<0.05）,其阳性表达率在Siewert III型食管胃交界腺癌也低于远端胃癌,但其统计学意义不明显（48.9% vs 68.1%, P>0.05）。按照病理分化程度分层分析结果表明,高分化组和低分化组Siewert II型食管胃交界腺癌中SP1的阳性表达率均明显低于相应远端胃癌组（高分化组: 25.0% vs 80.0%, P<0.05;低分化组: 25.9% vs 47.1%, P=0.05）。2.2食管胃交界腺癌和远端胃癌组织SP1表达的临床病理意义的比较:Siewert II型食管胃交界腺癌中SP1表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、分化程度、浸润深度及淋巴结转移均无明显相关关系（P>0.05）。远端胃癌中SP1的阳性表达率与分化程度和淋巴结转移密切相关,高分化组的表达率明显低于低分化组（60.0% vs 82.3%, P<0.05）,无淋巴结转移组的表达率明显低于淋巴结转移组（47.4% vs 82.1%,P<0.05）。远端胃癌中SP1表达与患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度均无关（P>0.05）。3 Cyclin D1免疫组织化学染色结果3.1 Cyclin D1在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的表达情况:Cyclin D1在食管胃交界腺癌和远端胃癌中的阳性表达率未见明显差异（48.6% vs 44.7%, P>0.05）。从Siewert分型和分化程度分层分析Cyclin D1在不同类型食管胃交界腺癌和远端胃癌、分化程度相同的食管胃交界腺癌和远端胃癌中的阳性表达率也未见明显差异（P>0.05）。3.2食管胃交界腺癌和远端胃癌Cyclin D1表达的临床病理意义的比较:Siewert II型食管胃交界腺癌组织Cyclin D1的表达与分化程度和淋巴结转移有关,高分化组Cyclin D1的阳性表达率明显低于低分化组（25.0% vs 58.8%, P<0.05）,无淋巴结转移组的阳性表达率也明显低于淋巴结转移组（22.7% vs 58.3%, P<0.05）。食管胃交界腺癌组织Cyclin D 1表达与患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度均无关（P>0.05）。与食管胃交界腺癌相同,远端胃癌组织Cyclin D1的阳性表达也与肿瘤分化程度和淋巴结转移密切相关,高分化组和无淋巴结转移组的Cyclin D1的阳性表达率均低于低分化组和淋巴结转移组（30.0% vs 70.6%, P<0.05;26.3% vs 57.1%, P<0.05）。远端胃癌组织Cyclin D1表达与患者性别、年龄、肿瘤大小及浸润深度均无关（P>0.05）。4 KLF4,SP1和Cyclin D1表达的关系:在Siewert II型食管胃交界腺癌中KLF4与SP1存在负相关关系（rs=-0.294, P=0.025）。KLF4与Cyclin D1不存在相关关系（rs =-0.145, P=0.278）。SP1与Cyclin D1不存在相关关系（rs =-0.220, P=0.870）。在远端胃癌中KLF4与SP1存在负相关关系（rs =-0.334, P=0.022）,KLF4与Cyclin D1存在负相关关系（rs =-0.341, P=0.019）。SP1与Cyclin D1存在正相关关系（rs =0.340, P=0.019）。结论:第一部分:1贲门是河北省胃癌高发区和食管癌高发区居民胃癌最主要的发生部位,占全部胃癌的50%以上,贲门腺癌的平均发病年龄明显高于其它部位胃癌。2近14年来,我省食管癌和胃癌高发区居民贲门部位腺癌在胃癌中所占比例呈逐年增高的趋势,食管癌高发区贲门部位腺癌增多的同时胃体部位腺癌发生率减少,而胃癌高发区则主要为胃窦部位腺癌的减少。第二部分:1 KLF4和SP1在Siewert II型食管胃交界腺癌与远端胃癌中的阳性表达率均存在差异,Siewert II型食管胃交界腺癌中KLF4和SP1的阳性表达率分别高于和低于远端胃癌,但Cyclin D1的在两个部位肿瘤中的表达未见明显差异。2 Siewert II型食管胃交界腺癌中KLF4和SP1在蛋白水平上的表达与分化程度和淋巴结转移未见明显相关关系,但Cyclin D1表达与分化程度和淋巴结转移密切相关;与Siewert II型食管胃交界腺癌不同,远端胃癌组织KLF4, SP1和Cyclin D1的表达均与肿瘤的分化程度和淋巴结转移密切相关。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 食管胃交界腺癌发生情况及与远端胃癌的对比研究
• 第一部分：河北省食管癌和胃癌高发区居民胃癌发生部位变化的分析
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分：食管胃交界腺癌和远端胃癌KLF4、SP1、Cyclin D1 表达的对比研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 综述 胃肠道肿瘤中 Klf4 的研究进展
• 致谢
• 个人简历