Na+/牛磺胆汁酸盐协同转运体（NTCP）800C＞T基因多态性在中国健康男性体内对罗素他汀药代动力学的影响

论文摘要

目的：测定不同NTCP 800C＞T等位基因在中国汉族健康人群中的发生频率，同时在健康男性体内研究NTCP C800＞T基因多态性对罗素他汀药代动力学的影响。研究方法：采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）的方法对NTCP 800C＞T、OATP1B1 521T＞C和CYP2C9*3进行基因型分析。挑选出OATP 521TT和CYP2C9*1／*1野生型纯合子的NTCP 800CC型个体6名、NTCP 800CT型个体5名、NTCP 800TT型个体1人共12人，进行临床试验。试验当日早上空腹口服10mg罗素他汀，分别于0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72小时采5mL外周静脉血，采血后半小时内进行离心和分离血清，运用HPLC-MS法测定血清中罗素他汀药物浓度，分析比较不同基因型间罗素他汀各药代动力学参数的差异。结果：对140名健康志愿者进行了NTCP 800C＞T基因分型，测得NTCP 800C基因频率为93.9％，NTCP 800T基因频率为6.1％。等位基因频率符合Hardy-Weinberg平衡。比较不同基因型间罗素他汀各药代动力学参数，NTCP 800CT和TT型个体的AUC0—72和AUC0-∝均明显高于NTCP 800CC型个体（183.91±72.83 ng. h／mL VS. 103.83±28.15ng. h／mL，219.98±98.56 ng. h／mL VS. 113.43±33.73ng. h／mL），差别有统计学意义（P＜0.05）。NTCP 800CT和800TT型个体的Cmax值是NTCP 800CC型个体的2.5倍（22.00±8.53 ng／mL VS. 8.57±3.00ng／mL），差别有统计学意义（P＜0.05）。NTCP 800CT和TT型个体的tmax为2.3小时，较NTCP 800CC型个体的tmax4.0小时提前了约1.7小时，差别具有统计学意义（P＜0.05）。NTCP 800CC型个体的口服清除率（CL／F）显著高于NTCP 800CT和TT型个体（93.22±20.76L／h VS. 55.98±29.96L／h），P＜0.05具有统计学差别。两者的消除期半衰期无统计学差别。结论：NTCP 800C＞T为中国人群中较常见的突变，其基因频率为6.1％，与以往用直接测序法所测定的美籍华人的基因频率结果一致。在排除了OATP1B1和CYP2C9基因多态的影响因素之后，NTCP 800C＞T基因多态性对罗素他汀在健康者体内的药代动力学有着显著的影响。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 第二章 材料和方法
• 2.1 实验材料
• 2.2 实验对象
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 实验方案
• 2.3.2 DNA抽提
• 2.3.3 基因分型
• 2.3.4 色谱分析
• 2.3.5 药动学分析
• 2.3.6 统计分析
• 第三章 结果
• 3.1 基因型分析
• 3.2 色谱分析
• 3.3 药代动力学分析
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢