REGγ在衰老和肝癌发生发展中的作用

论文摘要

在蛋白质降解中,泛素介导的蛋白质降解通路处于核心位置。在调节亚基的催化下20S蛋白酶体降解多种蛋白质,进而调节细胞周期、基因转录、DNA复制、信号转导、细胞凋亡等重要生命活动。REGy作为新发现的蛋白酶体激活因子,可与20S蛋白酶体结合,介导蛋白质通过非ATP和非泛素依赖的途径降解。到目前为止,已发现的REGy催化降解的底物有SRC3、p21、HCV核心蛋白、PKA、SirTl等一系列重要蛋白分子,然而REGy在体内的生物学功能和相应机理却不甚清楚。本文基于我们对小鼠的研究,发现REGy基因敲除小鼠比野生型小鼠更早衰老。在此研究进行期间,我们发现有10%左右的野生型小鼠因为肿瘤而死亡,而REGy基因敲除小鼠却没有发现这种现象,尽管这种小鼠死得更早些。这些都暗示我们,REGy与肿瘤的发生有着重要的联系。因此,我们将研究重点集中在用致癌物诱导的REGy野生型和基因敲除小鼠上。最终发现在注射一定剂量的DEN之后,野生型小鼠更容易发生肝癌,并对DEN刺激有更高的敏感性。这些研究给蛋白酶体介导调节衰老和肝癌的进程提供了更多有力的证据。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 第一节 20S蛋白酶体
• 第二节 11S REG家族
• 第三节 泛素-蛋白酶体降解系统（经典蛋白降解途径）
• 第四节 其他蛋白质降解途径
• 第五节 REGγ的生化特性与生物学功能
• 第六节 肝癌的研究进展
• 第七节 目前已发现的肝癌调控信号通路
• 第八节 肝肿瘤干细胞研究概述
• 第二章 材料与方法
• 第一节 实验材料
• 第二节 实验方法
• 第三章 结果和分析
• 第一节 REGγ基因敲除小鼠较早出现衰老
• 1. REGγ-/-小鼠出现失明、毛色发黄和耳朵退化现象
• 2. REGγ-/-小鼠出现脊椎弯曲、骨小梁数量减少的现象
• 3. 白髓在RECγ-/-小鼠脾脏中明显减少
• 4. REGγ-/-小鼠出现皮肤衰老现象
• 5. REGγ-/-小鼠的皮肤创伤愈合能力和毛发再生下降
• 6. REGγ-/-小鼠早衰机制在小鼠组织中的表达
• 第二节 REGγ在肝癌发生发展中的作用及其机制初步探索
• 1. 肝癌小鼠模型的建立及其表型特征
• 2. REGγ+/+小鼠在DEN诱导下更容易发生肿瘤
• 3. REGγ+/+小鼠肿瘤结节要比REGγ-/-小鼠的肿瘤结节多
• 4. DEN处理后REGγ+/+小鼠肝脏的增殖能力增加
• 5. CHK2在肝癌发生发展中的作用
• 第四章 讨论
• 附录
• 参考文献
• 后记