（1徐州市中心医院药剂科；2徐州市中心医院临床药学部；江苏徐州221009）
【摘要】目的：调查多西他赛联合顺铂（DP）方案化疗的肿瘤患者药品不良反应（ADR）发生情况，为促进肿瘤内科安全合理用药提供基线数据。方法：收集我院2015～2016年经病理组织学证实为恶性肿瘤且初次或多程化疗选择DP方案的患者53例临床病历资料进行统计分析。结果：DP方案导致ADR的平均发生率高达67.92%。DP方案应用于肺癌、乳腺癌、食管癌患者化疗后导致ADR发生率约等于或高于平均值。其中出现ADR的36例患者中，累计有42例次的患者发生ADR，有6例同时伴发两种ADR。16例骨髓抑制患者合计出现56例次骨髓抑制，各年龄段Ⅰ度和Ⅱ度骨髓抑制的发生率明显高于Ⅲ度以上骨髓抑制的发生率；随者化疗周期数的增加，Ⅰ度骨髓抑制发生率逐渐下降而Ⅳ度骨髓抑制发生率逐渐上升。结论：DP方案为最常用的化疗方案之一，且其引起的ADR发生率较高。其所致的ADR与癌肿类型、年龄、化疗周期数相关，药师应对于行DP方案化疗的肺癌、乳腺癌和食管癌患者应加强药学监护，减少ADR发生率及严重程度。
【关键词】多西他赛；顺铂；不良反应；调查分析
InvestigationandAnalysisofAdverseReactionsin53PatientswithTumorsTreatedwithDPRegimen
SONGFang-fang1,MAChuan-xue2,CHENYong-gang2*
1DepartmentofPharmacy,XuzhouCentralHospital,Xuzhou221009；
2DepartmentofClinicalPharmacy,XuzhouCentralHospital,Xuzhou221009
ABSTRACTObjective:Toinvestigatetheoccurrenceofadversedrugreaction(ADR)incancerpatientstreatedwithdocetaxelpluscisplatin(DP)regimen,andtoprovidebaselinedataforthesafeandrationaluseofdrugsinthedepartmentofoncology.Methods:Statisticalanalysiswasperformedon53clinicalrecordsof53patientswithpathologicalhistologyconfirmedbymalignanttumorsandprimaryormulti-coursechemotherapyinourhospitalfrom2015to2016.Results:TheaverageincidenceofADRscausedbyDPschemeisashighas67.92%.TheDPregimenwasappliedtopatientswithlungcancer,breastcancerandesophagealcancer.TheincidenceofADRswasequaltoorhigherthantheaveragevalueafterchemotherapy.Amongthe36patientswithADRs,42patientshadADRs,and6patientswereaccompaniedbytwoADRs.Atotalof56casesofmyelosuppressionoccurredin16patientswithmyelosuppression.TheincidenceofⅠandⅡdegreeofmyelosuppressioninallagegroupswassignificantlyhigherthantheincidenceofmyelosuppressionaboveⅢdegree;theincreaseinthenumberofchemotherapycycles.TheincidenceⅠdegreeofmyelosuppressionwasgraduallydecreasingandtheincidenceofⅣdegreeofmyelosuppressionwasgraduallyincreasing.Conclusion:TheDPregimenisoneofthemostcommonlyusedchemotherapyregimensandithasahigherincidenceofADRs.TheADRscausedbytheDPregimenarerelatedtothetypeofcancer,age,andnumberofchemotherapycycles.Pharmacistsshouldstrengthenpharmaceuticalcareforpatientswithlungcancer,breastcancerandesophagealcancerwhoarecarryingoutDPregimenchemotherapytoreducetheincidenceandseverityofADRs.
KEYWORDSDocetaxel;cisplatin;adversereactions;investigationandanalysis
[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）23-0210-03
肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，且肿瘤患者的数量逐年增加，医院药师有责任为临床医生提供合理化用药建议等药学服务，为肿瘤患者提供合理用药及改善生活质量的分析与指导，最大限度降低抗肿瘤药物的毒副作用，减轻病人的经济负担。在癌症治疗尚未取得突破性进展的今天，如何进一步提高现有化疗药的疗效，减轻药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）显得尤为重要。多西他赛联合顺铂（DP）方案是肿瘤内科常用化疗方案之一，可作为治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌等恶性肿瘤的一线或二线化疗方案。对于该方案导致的ADR，临床上已有较多报道[1]，但其发生规律未见有深入的研究，导致临床上在预防和处理该方案化疗所致的ADR不够合理，如未进行预防性升血细胞处理导致发生严重的骨髓抑制，或者过早给予预防性升血细胞处理导致用药风险发生和浪费药品资源，或者未给予预防便秘处理导致出现难治性便秘，或者未预防给予足量的止吐药物致化疗后出现难治性恶心呕吐等。药师通过收集肿瘤内科采用DP方案化疗发生一般及严重ADR的患者病例，初步探索DP方案化疗所致ADR的发生规律，为临床合理预防和治疗该方案化疗所致ADR提供参考。
1资料与方法
1.1临床资料
收集我院2015～2016年经病理组织学证实为恶性肿瘤且初次或多程化疗选择DP方案的患者53例，其中男性37例，女性16例，年龄范围23~77岁，中位年龄56岁。DP方案的用法用量具体为：于化疗前一天开始口服地塞米松片7.5mg，po，bid，连续服用3天；化疗当天开始前30min给予昂丹司琼氯化钠注射液100ml，ivgtt，qd+奥美拉唑钠40mg，ivgtt，qd（溶媒为0.9%氯化钠注射液100ml），连续使用4天；化疗当天根据患者体能状态先一次性给予静脉滴注多西他赛60mg/m2~75mg/m2（溶媒为0.9%氯化钠注射液250ml，滴注1h），之后给予顺铂60mg/m2~75mg/m2，分三天给药（溶媒为0.9%氯化钠注射液500ml，避光滴注2h），每21天为一周期。对于出现Ⅱ度及以上骨髓抑制（查血常规示白细胞计数<3.0×109/L，血红蛋白<95g/L，血小板计数<75×109/L）[2]即开始视情况给予重组人粒细胞集落刺激因子100μg~200μg，ih，qd，疗程3天。
1.2研究方法采用回顾性分析方法，对符合标准的53例患者进行入组，观察每个病例应用DP方案化疗后21天内出现的ADR情况，然后应用Excel表格记录患者的一般情况及ADR发生信息，表头设计包括患者的病案号、性别、年龄、肿瘤类型、ADR发生情况（临床表现、严重程度、发生时间）、预防及处理ADR的措施等内容，每个病例最多观察5周期，并对相关数据进行统计分析。对于ADR的临床症状采用临床观察的方法进行判定，对于骨髓抑制的观察采用每隔3天复查一次血常规的方法进行判定。ADR因果关系评价釆用国家ADR监测中制定的6级标准，并将关联性评价为肯定、很可能和可能的不良事件评价为ADR［3］。
2结果与分析
2.1ADR与癌症类型的相关性
本次调查中，DP方案应用于各类类型肿瘤所致ADR的发生情况，见表1。ADR发生率=ADR例数/观察例数。
表1ADR与癌症类型的相关性
2.3骨髓抑制发生情况
16例骨髓抑制患者合计出现56例次骨髓抑制，不同年龄段与骨髓抑制发生率相关性统计情况，见表3。化疗周期数与骨髓抑制严重程度相关性统计情况，见表4。
表3不同年龄段与骨髓抑制发生率相关性统计
3讨论与分析
3.1由表1可知，DP方案导致ADR的平均发生率高达67.92%。DP方案应用于肺癌、乳腺癌、食管癌患者化疗后导致ADR发生率约等于或高于平均值（67.92%），药师考虑可能与该类肿瘤患者常行同步放疗相关，说明DP方案导致的ADR发生率可能与这些肿瘤类型相关。对于卵巢癌等其他肿瘤类型患者，由于遴选例数过少，无法判断其与ADR发生率的相关性。
3.2由表2可知，DP方案化疗所致的ADR中以骨髓抑制发生率最高，主要表现为白细胞计数的明显下降，其次是贫血及血小板减少，此结果也与陈榕钦等的研究报道相一致[4]。药师考虑多西他赛为M期细胞周期特异性药物，对增殖细胞作用较大，因而骨髓抑制最应值得重视和治疗。便秘的发生率次之，这可能与预防使用5-HT受体拮抗剂类止吐药导致肠道蠕动减慢相关[5]，另外，也可能与部分患者联合阿片类止痛药物相关，因阿片类药物通过作用于阿片受体，使胃排空和推进性蠕动减弱，抑制中枢而使便意迟钝所致，说明便秘也应值得重视。恶心、呕吐、食欲不振发生率相对较少，低于顺铂可致约90％呕吐发生率的报道[6]，这可能与我院肿瘤内科医生及药师对患者化疗后发生的胃肠道反应较为重视（严重的胃肠道反应可影响患者生活质量，导致患者化疗依从性下降），在设计确定化疗方案的同时给予5-HT受体拮抗剂、甲氧氯普胺、地塞米松、质子泵抑制剂等药物加强预防和治疗有关，说明该类ADR在我院得到较好的控制。
3.3由表3可知，在各年龄段中，以45~60岁患者骨髓抑制的发生率最高，可能与该年龄段患者给予足量化疗而体质不如45岁以下患者相关，说明45~60岁患者属重点监护人群。各年龄段Ⅰ度和Ⅱ度骨髓抑制的发生率明显高于Ⅲ度以上骨髓抑制的发生率，说明DP方案所致的骨髓抑制程度以轻中度常见。从表中可知Ⅳ度骨髓抑制主要集中在60岁以下患者，这可能一方面年轻的肿瘤患者相对来说体能状态及肝肾功能较好，DP方案可以给予单次足量的化疗剂量相关；另一方面，患者年龄越小，细胞生长越旺盛，对药物的毒性反应越敏感。而对于60岁以上患者，严重骨髓抑制的发生率反而下降，考虑与该年龄段患者使用较低化疗剂量或者每周期的给药剂量分次给予相关。说明DP方案化疗导致的骨髓抑制，不仅与年龄相关，而且还与化疗剂量及给药方式相关。因此药师与医生、护士组成的治疗团队在设计DP给药方案时应充分考虑患者年龄、体能状态，既往用药ADR发生史、化疗目的（根治治疗还是姑息治疗）、化疗的周期数等因素个体化用药。
3.4由表4可知，增加化疗周期数对骨髓抑制的发生率影响不大。另外，随着患者化疗周期数的增加，其Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制的发生率仍明显高于Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的发生率，而随者化疗周期数的增加，Ⅰ度骨髓抑制发生率逐渐下降而Ⅳ度骨髓抑制发生率逐渐上升，说明随化疗周期数增加，重度骨髓抑制也应重点关注。
4结论
由于肿瘤治疗有以下特点：抗肿瘤药物的治疗窗较窄；部分细胞毒类化疗药物在正常用法用量下仍会导致较严重的ADR；化疗方案比较复杂，需要多药联合使用；肿瘤患者的容忍度较其他患者低；许多患者除肿瘤外还有其他基础疾病，如高血压、糖尿病等，因此肿瘤患者的用药安全问题显得尤为重要。近年来，随着医院药学的学科发展，药师的工作内容和工作方式发生了巨大变化，保障用药安全成为药师工作中必不可少的内容。
DP方案为最常用的化疗方案之一，且其引起的ADR发生率较高。其所致的ADR与癌肿类型、年龄、化疗周期数相关，药师应对于行DP方案化疗的肺癌、乳腺癌和食管癌患者应加强药学监护，且对45~60岁的患者以及反复多次化疗患者应警惕骨髓抑制的发生，此类人群可考虑行预防性升血细胞处理。由于本文通过采用回顾性分析的方法，干扰因素多、样本数量少、ADR的观察时间有限等原因可能对本文的研究结果造成一定的影响，故需进一步完善研究设计方案和增加样本量，以明确DP方案化疗所致ADR的发生规律，为临床医师合理防治DP方案所致的ADR提供建议和参考。
【参考文献】
[1]陈贵平,陈贵香,黄建丽.多西他赛联合顺铂与吉西他滨联合顺铂同期治疗鼻咽癌不良反应比较[J].中国社区医师,2015,31(32):63-65.
[2]杨春梅,张新.中医药治疗宫颈癌放化疗后骨髓抑制的研究进展[J].江西医药,2016,51(4):382-383.
[3]周育兰,颜向华,王宗贵,等.80例活血祛瘀中药注射剂不良反应/事件分析与用药合理性评价[J].中国药师,2016,19(1):103-106.
[4]陈榕钦,郑虹,李扬,等.多西他赛联合铂类治疗晚期妇科恶性肿瘤护理研究[J].医学前沿,2011,1（22:329-330.
[5]汪小莉,赵春妮.5-HT3受体拮抗剂相关便秘的研究进展[J].天津药学,2016，28(3):54-57.
[6]刘剑,徐韶东.常见铂类抗肿瘤药物不良反应的比较与防治[J].中国药房,2013，24(30):2857-2859.
作者简介宋芳芳（1974.7-），女，大学本科，主管药师，研究方向为药品不良反应分析，E-mail：971687509@qq.com，电话：18952172049。
*通讯作者陈永刚（1982.12-），男，硕士，主管药师，研究方向为抗肿瘤药物合理应用及药学监护，E-mail：xzcyg2005@163.com，电话：13775889005。