论文摘要
第一部分C-反应蛋白及其基因多态性在大动脉炎发病机制中的探讨研究背景与目的C反应蛋白（CRP）是一种炎症因子,可结合自体和外源性配体,在炎症反应中发挥重要作用。CRP水平与多种自身免疫性疾病病情进展相关。大动脉炎（TA）的病因目前尚不清楚,研究认为TA发病与自身免疫因素及遗传因素等有关。TA患者往往伴有血清CRP水平升高。有研究显示疾病活动期血清CRP水平较非活动期高,TA病情缓解也往往伴随CRP水平下降,提示CRP在疾病的发生、发展中可能起到了重要作用。本研究旨在探讨CRP及其基因多态性在TA发病中的作用。研究方法采用病例对照研究方法,选取中国汉族大动脉炎患者178例和无血缘关系的无自身免疫性疾病及家族史的正常对照229例。在人类基因组单体型图（HapMap）数据库检索到包括CRP在内的5kb基因片段内的4个标签单核苷酸多态性（SNP）位点:rs1800947, rs3093077, rs1205和rs2808630。应用聚合酶链反应-连接酶检测反应（polymerase chain reaction -ligase detection reaction,PCR-LDR）进行 CRP 基因单核苷酸多态性（SNP）检测,并分析基因SNP及其单体型与疾病的关联。应用免疫比浊法测定测定患者血清中CRP水平。分析血浆CRP浓度、CRP多态性、单体型和TA发病之间的相关性。采用SPSS和SHEsis软件进行分析。研究结果CRP基因多态位点与大动脉炎关联研究显示:这四个标签SNPs （rs1800947、rs3093077、rs1205、rs2808630）的基因型频率在TA组与正常对照组间未见统计学差异（p分别为0.79、0.75、0.98和0.19）。在TA组中rs1800947C和G等位基因频率分别为3.3%和96.6%,rs3093077 G和T等位基因频率分别为17.7%和82.3%,rs1205 C和T等位基因频率分别为43.0%和57.0%,rs2808630 C和T等位基因频率分别为21.6%和78.3%。等位基因频率在TA组和正常对照组间未见统计学差异（p分别为0.79、0.81、0.99和0.16）。TA组和对照组中基因频率大于3%的单体型有5种,最常见的单体型是GTTT,频率为51%。TA单体型频率与正常对照组相比均未见显著差异。大动脉炎患者中Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的比例分别为56.7%、14.6%和28.7%。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型中肺动脉累及的比例分别是11.8%、3.8%和19.8%。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型大动脉炎患者间CRP水平（log （CRP+1））无统计学差异（0.84 ±0.52 vs 0.58± 0.36 vs 0.77 ± 0.45,p=0.081）。在校正年龄、性别和BMI后,患者CRP水平（log（CRP+1））与有无肺动脉累及无关（0.95 ±0.45 vs 0.73 ±0.46,p=0.111）。病情严重组大动脉炎患者血清CRP水平显著高于轻-中度组大动脉炎患者水平（0.91 ± 0.46 vs 0.65 ± 0.43,p<0.01）。研究结论本研究首次对CRP及其基因多态性与中国汉族大动脉炎进行研究,结果显示CRP基因多态位点rs1800947, rs3093077, rs1205和rs2808630基因型及等位基因与大动脉炎发病无关;CRP单体型与大动脉炎发病无关;患者CRP水平与疾病严重性相关,提示CRP在大动脉炎疾病进展中可能起重要作用,血清CRP水平可作为病情严重程度的标志。第二部分18FDG-PET在大动脉炎活动性评估中的应用研究研究背景与目的大动脉炎（TA）是一种病因不明的非特异性炎性疾病,主要累及主动脉及其主要分支,冠状动脉和肺动脉也常受累。疾病进展可导致动脉狭窄、闭塞、扩张和动脉瘤形成。对TA做出早期诊断并给予积极有效的治疗以控制或延缓疾病的发展,有利于预后。能够准确判断大动脉炎疾病活动性,是TA诊治工作中的重点和难点。组织学检查是判断疾病活动性的金标准,但一般情况下很难获得样本而限制了其应用,临床上多采用美国国立卫生研究院（NIIH）标准判定TA活动性。18-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18FDG-PET ）,是一种代谢显像方式,采用18F-FDG作为示踪剂,利用其在炎症细胞摄取增加的特性来反映动脉壁的炎症状态。近来成为一种新的监测TA疾病活动性的方法,但是对于18FDG-PET在TA疾病活动性监测中的诊断价值评价不一,本研究首次采用荟萃分析的方法对18FDG-PET在大动脉炎活动性评价研究进行二次分析和归纳总结。研究方法构建检索式（’Takayasu arteritis’）AND （’positron emission tomography/computed tomography’ OR PET/CT’ OR ’positron emission tomography-computed tomography’OR ’PET-CT’ OR “fluorodeoxyglucose” OR “FDG”）。对 PubMed, EMBASE 和Cochrane图书馆数据库的进行检索。文献纳入标准:（1）研究需采用18F-FDG PET评估TA活动度;（2）可获取真阳性（TP）,假阳性（FP）,真阴性（TN）和假阴性（FN）数据;（3）研究中所有入选的TA患者均需符合美国风湿病学会的诊断标准（ACR） ; （4）采用美国国立卫生研究院（NIH）标准做为参考标准。两位作者分别根据QUADAS标准对文献质量进行评价并提取数据。归纳数据计算合并敏感性（Se）,合并特异性（Sp）,阳性似然比（+LR）,阴性似然比（-LR）,诊断比值比（DOR）及相应的95%可信区间（CI）来评估18FDG -PET在TA活动性诊断中的价值。用I-squared（I2）统计量来衡量研究之间的异质性。如果I2>50%,认为研究间有很大的异质性并应用随机效应模型。对sROC A值和特异性（Q*指数）进行估计。分别应用Meta-Disc软件1.4和STATA （9.0）软件分析。研究结果文献检索于2012年7月25日完成。利用上述检索词初步确定191篇相关文献,结合纳入标准,最终共6项研究纳入到了荟萃分析。18FDG-PET在TA活动性评估中具有中等程度的 Se （70.1%, 95%CI: 58.6%-80.0%）和Sp（77.2%,95%CI:64.2%-87.3%）,同时具有较高的+LR （2.313,95%CI: 1.108-4.829）及相对低的-LR（0.341,95%CI: 0.142-0.824）。合并 DOR为 7.498 （95% CI: 1.650-34.071）,拟合 sROC 后得出 AUC 为 0.805 （±0.084）, Q*指数为 0.7549 （±0.0739）,显示18FDG-PET对于TA活动性的诊断具有较高的准确性。研究之间的异质性如下:Se,I2 =77.6%,p = 0.000; Sp, I2 =36.4%, p= 0.164; +LR, I2= 48.7%,p = 0.083;-LR,I2= 71.0%,p = 0.004; DOR, I2 =60.8%, p = 0.026。Se,-L和 DOR 的分析中存在显著异质性,由于所纳入的研究数量较少未进行亚组分析和回归分析探讨异质性来源。Egger’s检验:p = 0.280,显示所纳入研究无发表偏倚。研究结论18FDG-PET检查对TA活动性进行判断具有中度的敏感性和特异性,从而为临床TA患者的病情判断及治疗提供重要的客观依据。第三部分氧化脂蛋白受体1 G501C和3’UTR-C188T多态性与冠心病的关联性研究研究背景与目的动脉粥样硬化是冠心病（CAD）的发病基础,而氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。氧化低密度脂蛋白受体1 （OLR1）是OX-LDL的主要受体。血管内皮细胞可通过OLR1结合、内化和降解OX-LDL,而影响CAD发病。OLR1 C-端结构域是结合Ox-LDL的配体结构域,是一个高度保守结构域。OLLR1的多态位点可能通过影响OLR1受体和OX-LDL的结合而对冠心病发病产生影响,但目前关于OLR1的多态位点与冠心病的相关性研究,结果不一致。本研究通过荟萃分析的方法探讨OLR1的多态位点与冠心病的关系。研究方法使用关键词“Oxidized-lipoprotein receptor 1”,“LOX1” or “OLR1” paired with“myocardial infarction”,“coronary artery disease”,“cardiovascular disease”,“coronary heart disease” “unstable angina” “ acute coronary syndrome” 和 “polymorphism” 在PubMed、EMbase、中国知网、中国生物医学数据库,进行系统检索并对相关文献进行筛查。OL 1现有 7 个多态位点（501G>C、3’-UTR-C188T、IVS4+27G>C、IVS4-73 C>T、IVS4-14A>G、IVS5-70 A>G、和 IVS5-27G>T）。除了 501G>C,其它 6 个多态位点呈完全连锁不平衡,而在这6多态位点中,关于3’-UTR-C188T的研究最多,所以我们选取多态位点501G>C和3’-UTR-C188T进行研究。由两名作者分别独立提取数据。计算合并比值比（OR）和95%置信区间（CI）。研究间的异质性通过Cochran’s Q检验来统计并计算I2统计量评价异质性。绘制Egger回归模型散点图,评价发表偏倚。应用STATA （9.0版）软件和REVMAN软件（5.0版）进行分析。研究结果纳入3’-UTR-C188T多态性与CAD的分析有8项研究,共4963例CAD患者和14864名对照。纳入G501C多态性与CAD的分析有9项研究,共5660例CAD患者和15405名对照。在显性遗传模式和隐形遗传模式下,3’-UTR-188T相对于野生型的OR值分别为 1.29（95%CI:1.05-1.58,p=0.02;异质性:I2=75%,p=0.00001）和 1.38 （95%CI:1.09-1.74,p=0.007;异质性:I2=72%,p=0.00004）;501C相对于野生型的 OR 值为 0.79 （95%CI: 0.57-1.10,p=0.16;异质性:I2=88%, p< 0.00001）和0.86 （95%CI:0.71-1.04,p=0.12;异质性:I2=3%,p=0.41）。散点图显示无发表偏倚。对3’-UTR-C188T显性遗传模式和隐性遗传模式的Egger’s检验p值分别是0.095和0.137;对G501C显性遗传模式和隐性遗传模式的Egger’s检验p值分别是0.369和0.462。研究结论本研究发现OLR1 3’-UTR-188T增加患CAD风险,G501C与CAD易感性无关。
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