大黄素衍生物的设计合成与抗癌活性研究

论文摘要

大黄素是羟基蒽醌的典型代表,它具有多种生物活性,其中,报道最多的是它的抗癌活性。为了提高大黄素自身的抗癌活性和选择性,笔者希望通过对该先导物进行化学化学修饰,合成出具有确定分子靶点的大黄素衍生物,并且将合成出的目标化合物作用的靶点瞄准于线粒体。本文主要综述了几种常见的抗癌药物作用的分子靶点及相应的抗癌药物,大黄素与DNA以及线粒体相互作用的机理。本课题组之前的研究表明,在大黄素的6位上引入季铵盐可以提高大黄素的抗癌活性。但是之前合成季铵盐所用的叔胺都是市售的,且没有含9个碳的叔胺。因此,为了探究大黄素上引入含9个碳的双长链季铵盐的活性好坏,本文设计合成了一些新的且含9个碳的叔胺,然后引入大黄素平面结构上。为了扩大大黄素的平面结构,本文还设计合成了大黄素芳香酰腙类以及1,3,4-嗯二唑类衍生物。此外,本人还设计合成了大黄素氮芥类衍生物以及大黄素硫芥类衍生物。所有目标化合物的结构均通过1H-NMR, ESI-MS,熔点测定确证,部分目标产物还进行了13C-NMR以及元素分析。这些新化合物经MTT法进行了体外细胞生长抑制活性测试。测试结果发现：含9个碳的双长链大黄素季铵盐类衍生物抗癌活性强于本课题组之前得到的大黄素季铵盐衍生物,大黄素芳香酰腙类以及1,3,4-嗯二唑类衍生物相比大黄素而言抗癌活性没有提高,大黄素硫芥类衍生物具有一定的抗癌活性。此外,我们还对化合物34a和34c进行了激光共聚焦实验,部分化合物还做了线粒体膜电位测试,活性氧实验,Bcl-2蛋白实验结果都表明,大黄素季铵盐类衍生物作用的靶点主要是线粒体。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 引言
• 1.2 几种常见的抗癌药物作用的分子靶点及相应的抗癌药物
• 1.2.1 端粒和端粒酶
• 1.2.2 肿瘤血管生成因子
• 1.2.3 DNA拓扑异构酶
• 1.2.4 线粒体
• 1.2.5 DNA
• 1.3 大黄素作用于DNA和线粒体的主要机理
• 1.3.1 大黄素作用于DNA的主要机理
• 1.3.2 大黄素作用于线粒体的主要机理
• 1.4 研究内容
• 1.4.1 大黄素长链季铵盐类衍生物的合成
• 1.4.3 含DNA烷基化中心的大黄素衍生物的合成
• 第二章 大黄素长链季铵盐类衍生物的合成
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 试剂与药品
• 2.2.2 主要仪器
• 2.2.3 合成与表征
• 2.3 合成方法讨论
• 第三章 大黄素芳香酰腙类以及1,3,4-噁二唑类衍生物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂和药品
• 3.2.2 主要仪器
• 3.2.3 合成与表征
• 3.3 合成方法讨论
• 第四章 大黄素3位氮芥衍生物以及硫芥衍生物的合成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂与药品
• 4.2.2 主要仪器
• 4.2.3 合成与表征
• 4.3 合成方法讨论
• 第五章 抗癌活性研究
• 5.1 药物与试剂
• 5.2 主要仪器和材料
• 5.3 常用溶液的配制
• 5.4 测试方法
• 5.4.1 细胞培养
• 5.4.2 MTT法检测药物对癌细胞的增殖抑制作用
• 5.5 实验结果
• 第六章 激光共聚焦实验以及其它机理测试结果
• 6.1 药物与试剂
• 6.2 主要仪器和材料
• 6.3 线粒体荧光探针工作液的配置
• 6.4 激光共聚焦实验
• 6.4.1 接种
• 6.4.2 加药
• 6.4.3 染色
• 6.4.4 荧光成像
• 6.5 激光共聚焦实验结果及分析
• 6.6 其它机理测试结果及分析
• 展望
• 参考文献
• 致{谢
• 1H-NMR谱图'>附录1¹H-NMR谱图
• 13C-NMR谱图'>附录2¹³C-NMR谱图
• 附录3 质谱谱图
• 个人简历