不对称催化的前手性酮转移氢化反应和烯丙位Michael加成反应研究

论文摘要

本论文由四部分组成：第一部分综述了手性配体-过渡金属配合物催化前手性酮的不对称转移氢化反应；第二部分报道了（R，R）-1，2-环己二胺（DACH）衍生的树枝状配体-过渡金属配合物催化酮的水相不对称转移氢化反应的研究成果；第三部分报道了手性叔胺-硫脲双功能催化剂催化的烯丙位不对称Michael加成反应；第四部分是关于抗帕金森病药雷沙吉兰合成新工艺的研究。光学活性的仲醇是一类重要的有机化合物，与通过催化加氢合成这类化合物的方法相比，不对称转移氢化具有操作简便、反应条件温和、避免使用有一定危险性的反应试剂以及高对映选择性等优点，近年来倍受关注。论文第一部分对手性配体-过渡金属配合物催化的前手性酮的转移氢化反应从机理、手性配体类型和近年发展情况等方面进行综述。第二部分报道了树枝状手性DACH-过渡金属配合物催化酮的水相不对称转移氢化反应的研究成果。以Fréchet发展的聚苄醚型树枝状化合物作为单磺酰化手性DACH的载体，合成的单中心树枝状催化剂在液态反应底物中有良好的溶解性，因此以水作为介质的不对称转移氢化仍以均相反应的形式进行。以苯乙酮作为标准底物，相比DCM-HCOOH／NEt3体系，树枝状催化剂在H2O-HCOONa体系中表现出更高的催化活性，并且树枝状配体-Rh（Ⅲ）比相应配体-Ru（Ⅱ）有更高的催化活性和对映选择性，催化剂用量降至0．01mol％，对映选择性仍然保持在95％e．e．；树枝状配体-Rh（Ⅲ）还适用于催化不同类型芳酮的水相不对称转移氢化，能够专一性地还原酮羰基，获得了中等到高的转化率（up to＞99％conv．）和对映选择性（up to 97％e．e．）。此外，该反应体系的催化剂可通过加正己烷沉淀的方法实现回收，连续使用6次，催化剂的对映选择性完全保持，催化活性未见明显降低。第三部分是对手性叔胺-硫脲双功能催化剂催化的烯丙位不对称Michael加成反应的研究。由于两个氰基的强拉电子效应，α，α-二氰基烯烃的γ-H具有很强的酸性，可作为前亲核试剂被催化剂中的叔胺官能团所活化，而硫脲的N-H基团可通过双氢键方式活化含有硝基官能团的亲电试剂。研究表明，手性叔胺-硫脲的这种双活化功能可促进α，α-二氰基烯烃对硝基烯烃的不对称Michael加成。我们考察了催化剂、溶剂、温度和底物对反应结果的影响：手性叔胺-硫脲催化剂对所有反应都具有非常高的立体及非对映选择性（anti／syn＞99％，＞99％d．e．），优化条件下的反应获得了中等到高的对映选择性（57-95％e．e．），其中，叔胺-硫脲催化苯并六元杂环型二氰基烯烃的反应，其对映选择性明显高于课题组之前报道的结构修饰的金鸡纳碱催化剂。对报道较少的脂肪族二氰基烯烃或硝基烯烃作为底物的反应，获得了中等程度的对映选择性，而反应收率偏低。第四部分是关于抗帕金森病药雷沙吉兰的合成新工艺。雷沙吉兰是一种不可逆的选择性单胺氧化酶B抑制剂，在抗帕金森病的治疗中显示出良好的应用前景。以1-茚胺为原料，经N-邻硝基苯磺酰化、N-炔丙基取代、脱邻硝基苯磺酰基、拆分（游离）四步反应成功合成雷沙吉兰，总收率约为30％。该新工艺可望解决雷沙吉兰现有合成路线收率不高，产物纯化操作复杂，不宜进行放大生产等缺点。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 文献综述——过渡金属配合物催化的前手性酮的转移氢化反应
• 1.前言
• 2.不对称转移氢化反应简介
• 3.不对称转移氢化的机理
• 4.手性配体的发展
• 5.结语
• 参考文献
• 第二章 树枝状手性DACH-过渡金属配合物催化酮的水相不对称转移氢化反应
• 1.概述
• 1.1 绿色化学与可回收催化剂
• 1.2 手性二胺配体促进酮的水相不对称转移氢化反应研究背景
• 1.3 树枝状化合物简介
• 1.4 课题设计思想
• 2.配体合成
• 2.1 （R,R）-TsDACH的合成
• 2.2 树枝状单磺酰化（R,R）-DACH配体的选择与合成
• 2.2.1 树枝状化合物的选择
• 2.2.2 树枝状单磺酰化（R,R）-DACH配体的合成
• 2.2.3 结构鉴定及理化性质
• 3.不对称催化转移氢化反应
• 3.1 以苯乙酮为标准底物的催化不对称转移氢化反应研究
• 3.2 高代催化剂的回收与循环使用
• 3.3 系列前手性酮的水相不对称转移氢化
• 3.4 手性DACH配体-Rh（Ⅲ）催化酮的水相不对称转移氢化机理
• 4.实验部分
• 4.1 仪器和试剂
• 4.2 手性配体的合成及结构鉴定
• 4.2.1 （R,R）-N-（4′-甲基苯磺酰基）-1,2-环己二胺的合成
• 4.2.2 树枝状（R,R）-DACH配体的合成
• 4.3 酮的转移氢化反应的一般步骤
• 3体系中催化苯乙酮的操作'>4.3.1 DCM-HCOOH/NEt₃体系中催化苯乙酮的操作
• 2O-HCOONa体系中催化前手性酮的操作'>4.3.2 H₂O-HCOONa体系中催化前手性酮的操作
• 4.4 树枝状催化剂循环使用的操作
• 4.5 消旋体合成的一般步骤
• 4.6 反应转化率和e.e.值的测算
• 5.小结
• 参考文献
• 第三章 叔胺-硫脲催化的烯丙位不对称Michael加成反应
• 1.研究背景
• 1.1 氢键活化方式简介
• 1.2 双中心协同催化的概念
• 1.3 手性叔胺-硫脲双功能有机催化剂在不对称Michael加成反应中的应用
• 1.4 课题设计思想
• 2.α,α-二氰基烯烃与α,β-不饱和硝基烯烃的Michael加成反应的研究
• 2.1 催化剂筛选
• 2.2 溶剂筛选
• 2.3 降温反应及底物拓展
• 2.4 结果讨论
• 2.4.1 叔胺-硫脲对硝基烯烃和α,α-二氰基烯烃的双活化机理
• 2.4.2 产物绝对构型的确定
• 2.4.3 反应过渡态的分析
• 2.4.4 对α-氰基-α-酯基取代型活性烯烃反应机理的初步分析
• 3.实验部分
• 3.1 仪器及试剂
• 3.2 催化剂的合成及结构鉴定
• 3.2.1 手性二胺衍生的叔胺-硫脲催化剂的合成及结构鉴定
• 3.2.2 金鸡纳碱衍生的叔胺-硫脲催化剂的合成及结构鉴定
• 3.3 α,α-二氰基烯烃的合成
• 3.4 α,β-不饱和硝基烯烃的合成
• 3.4.1 芳香醛衍生的硝基烯烃的合成
• 3.4.2 脂肪醛衍生的硝基烯烃的合成
• 3.5 Michael加成反应的一般操作及加成产物结构鉴定
• 4.小结
• 参考文献
• 第四章 抗帕金森病药雷沙吉兰合成新工艺
• 1.概述
• 1.1 帕金森病的治疗现状
• 1.1.1 帕金森病的概述
• 1.1.2 帕金森病的药物治疗
• 1.2 雷沙吉兰的研究和开发进展
• 1.2.1 开发现状
• 1.2.2 作用机制
• 1.2.3 市场前景
• 1.2.4 课题设计思想
• 2.雷沙吉兰合成工艺研究
• 2.1 现有合成路线回顾
• 2.2 新合成路线的设计与选择
• 3.实验与讨论
• 3.1 仪器及试剂
• 3.2 雷沙吉兰的合成操作
• 3.3 讨论
• 4.小结
• 参考文献
• 硕士期间发表论文
• 致谢
• 附:部分化合物光谱图