扎利罗登盐酸盐的合成方法探究

论文摘要

扎利罗登盐酸盐（Xaliproden Hydrochloride），化学名为1-[2-（2-萘基）乙基]-4-（3-三氟甲苯）-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐，是一种典型的含三氟类药物。扎利罗登盐酸盐主要用于治疗肌萎缩侧索硬化症（AmyotrophicLateralSclerosis，简称ALS），III期临床已经完成，并获得了治疗肌萎缩侧索硬化症的罕见药资格。除治疗肌萎缩侧索硬化症外，该药品还可用于治疗阿尔茨海默症（Alzheimer’sDisease，简称AD），目前处于III期临床阶段。该药物在治疗其他周边性神经疾病方面也具有应用潜力。扎利罗登盐酸盐是一种口服安全、不产生显著免疫抑制效应的新型药物。本论文在综合国内外大量相关文献的基础上，对扎利罗登盐酸盐的合成工艺进行了改进和优化，以达到降低成本、提高收率、简化操作的目的。论文选择以廉价的2-萘乙酸（1）和4-哌啶酮一水合盐酸盐（5）为起始原料，探索了两种合成扎利罗登盐酸盐（14）的新方法。（1）氯代-保护法原料经还原、氯代、羰基加成、亲核取代、脱保护基五步反应得到中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮（8），中间体（8）经亲核加成反应、消除反应等合成了扎利罗登盐酸盐（14）。此方法共需7步反应，对反应条件优化后总收率为28.3%（以2-萘乙酸计算）。此合成工艺操作简便，所用原材料成本低廉。（2）碘代-对接法原料经还原、碘代、亲核取代三步反应得到中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮（8），中间体（8）经亲核加成反应、消除反应等合成了扎利罗登盐酸盐（14）。此方法共需5步反应，对反应条件优化后总收率为52.6%（以2-萘乙酸计算）。此合成工艺反应条件温和，收率高，周期短。从原料成本、收率、实验操作性以及对环境的危害程度等方面进行综合考虑，碘代-对接法适用于工业化生产。以上两种方法合成的中间体和最终产物用GC-MS，LC-MS，IR，1HNMR等手段表征。对扎利罗登盐酸盐的合成进行研究，具有十分重要的现实意义，并为工业化生产提供参考价值。中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮的合成，也并未见相关文献报道，具有重要的理论意义和应用价值。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 神经变性疾病
• 1.1.1 病理病因
• 1.1.2 神经变性疾病的分类
• 1.2 肌萎缩侧索硬化症及其治疗药物
• 1.2.1 肌萎缩侧索硬化症（ALS）简述
• 1.2.2 肌萎缩侧索硬化症治疗药物
• 1.3 阿尔茨海默症及其治疗药物
• 1.3.1 阿尔茨海默症（AD）简介
• 1.3.2 阿尔茨海默症治疗药物
• 1.4 扎利罗登盐酸盐（Xaliproden Hydrochloride）的应用
• 1.5 扎利罗登盐酸盐合成方法综述
• 1.5.1 取代-还原法
• 1.5.2 直接取代法
• 1.5.3 格氏-消除法
• 1.5.4 还原-溴代-取代-成盐法
• 1.5.5 格氏-消除-取代-还原-成盐法
• 1.6 本课题研究的主要内容
• 2 中间体2 -萘乙醇（2 ）的合成
• 2.1 实验仪器及试剂
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 氢化铝锂还原法
• 2.2.2 红铝还原法
• 2.2.3 硼氢化锌还原法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 物理性能测试及结构表征
• 2.3.2 反应机理分析
• 2.3.3 不同还原剂对2-萘乙醇反应结果的影响
• 2.4 小结
• 3 氯代法合成中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮（8）
• 3.1 实验仪器及试剂
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 4-哌啶酮缩乙二醇（6）的合成
• 3.2.2 2-（2-氯乙基）萘（3）的合成
• 3.2.3 1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮缩乙二醇（7）的合成
• 3.2.4 1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮（8）的合成
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 两种不同方法合成（7）的比较
• 3.3.2 原料配比不同对（7）收率的影响
• 3.3.3 反应温度对（7）收率的影响
• 3.3.4 仲胺和卤代烃反应机理及影响因素
• 3.3.5 羰基保护的作用
• 3.3.6 氯化亚砜在合成（3）中的应用
• 3.4 小结
• 4 碘代法合成中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4 -哌啶酮（8）
• 4.1 实验仪器与试剂
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 2-（2-碘乙基）萘（4）的合成
• 4.2.2 1-[2-（2-萘基）乙基]-4-哌啶酮（8）的合成
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 两种不同方法合成（4）的比较
• 4.3.2 两种不同纯化（8）方法的比较
• 4.3.3 电子效应对合成（8）收率的影响
• 4.3.4 不同缚酸剂对合成（8）收率的影响
• 4.3.5 溶剂对合成（8）收率的影响
• 4.4 小结
• 5 中间体1-[2-（2-萘基）乙基]-4-（3-三氟甲苯）-4-哌啶醇（12）的合成
• 5.1 实验仪器及试剂
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 格氏法
• 5.2.2 有机锂法
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 产物（12）高效液相色谱（HPLC）的测定
• 5.3.2 结构表征
• 5.3.3 反应机理分析
• 5.3.4 温度对有机锂法合成（12）收率的影响
• 5.4 小结
• 6 扎利罗登盐酸盐（14）的合成
• 6.1 实验仪器及试剂
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 对甲苯磺酸消除法
• 6.2.2 浓盐酸-醋酸消除法
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 扎利罗登盐酸盐高效液相色谱（HPLC）的和气相色谱（GC）的测定
• 6.3.2 扎利罗登盐酸盐物理性能的测定
• 6.3.3 扎利罗登盐酸盐结构表征
• 6.3.4 二种不同消除方法的比较
• 6.3.5 温度和反应时间对收率的影响
• 6.3.6 扎利罗登盐酸盐（14）与游离态扎利罗登（13）的鉴别
• 6.3.7 氯代-保护法与碘代-对接法合成扎利罗登盐酸盐（14）的比较
• 6.4 小结
• 7 结论与展望
• 7.1 结论
• 7.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 论文发表情况
• 附录