抗乙肝新药Entecavir的合成研究

论文摘要

本论文的内容是针对抗乙肝新药恩替卡韦的合成研究,其化学名为（1S,3R,4S）-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基)-2-亚甲基-环戊基)-6H-嘌呤-6-酮。其是一种能有效抑制乙肝病毒（HBV）复制的2’-脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物。本品由美国Bristol-Myers Squibb公司研制开发,已于2005年3月首次在美国上市。本文选择以环戊二烯二聚体出发,由茂钠经烷基化、不对称硼氢化-氧化、环氧化、上苄基保护基、环氧开环、上对甲氧苯基二苯基甲基（MMT）保护基、Dess-martin氧化、亚甲基化、脱保护基等十四步反应的反应路线对Entecavir的全合成进行研究。本文改进了茂钠的制备方法,直接由环戊二烯二聚体同钠于高温下反应生成,产率达99%。通过对中间体5-[（苄氧基）甲基]环戊二烯的制备和纯化的改进,并对副产物的产生机理的进行了分析,通过核磁验证其正确性,从而避免在制备关键中间体（1S,2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇过程中副产物的产生。通过合并环氧化反应和上苄基保护反应的柱层析分离过层,减少柱层析的次数,使反应产率由文献61%增加至70%。本文的研究最终结果为对路线中制备（1S,2S,3S,5S）-5-（2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇（G）之前的合成工艺进行了优化。中间体经核磁验证正确。本文对前几步中间体工业放大生产具有重要的指导作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 抗乙型肝炎药物的研究进展
• 1.1.1 核苷类药物
• 1.1.2 干扰素
• 1.1.3 中药
• 1.2 恩替卡韦概述
• 1.2.1 恩替卡韦的物化性质
• 1.3 恩替卡韦的作用机制
• 1.3.1 抗病毒机制
• 1.3.2 药代动力学
• 1.3.3 临床疗效
• 1.3.4 耐药分析
• 1.3.5 不良反应和安全性
• 1.4 应用
• 1.5 市场前景
• 第二章 路线选择
• 2.1 碱基鸟嘌呤部分通过环氧开环引入
• 2.2 碱基鸟嘌呤部分通过Mitsunobu反应引入
• 2.3 碱基鸟嘌呤部分通过环氧化
• 2.4 碳环部分通过自由基环化所得
• 第三章：实验结果与讨论
• 3.1 合成路线方案一的结果与讨论
• 3.1.1 茂钠的合成
• 3.1.2 （-）-二异松蒎基甲硼烷合成工艺的优化
• 3.1.3 （1S,2R）-2-[（苄氧基）甲]-3-环戊烯-1-醇的合成
• 3.1.4 （1S,2R,3S,5R）-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇的制备
• 3.1.5 （1S,2R,3S,5R）-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3醇（H）的制备
• 3.1.6 侧链2-氨基-6-苄氧基嘌呤的制备
• 3.1.7 （1S,2S,3S,5S）-5-（2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇（G）的制备
• 3.2 小结
• 第四章 结论
• 4.1 对路线一的重复性和实验并优化了合成工艺
• 第五章 实验部分
• 5.1 实验试剂及试验准备
• 5.1.2 溶剂无水处理
• 5.1.3 仪器和设备
• 5.2 实验步骤
• 5.2.1 （-）-二异松蒎基甲硼烷（即（-）-IpcZBH）（d）的制备
• 5.2.2 茂钠（CpNa）的制备
• 5.2.3 （1S,2R）-2-（苄氧基）甲基)-3-环戊烯-1-醇（D）的制备
• 5.2.4 乙酰丙酮氧钒的合成
• 5.2.5 （1S,2R,3S,5R）-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇的制备
• 5.2.6 （1S,2R,3S,5R）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的制备
• 5.2.7. 侧链2-氨基-6-苄氧基嘌呤的制备
• 5.2.8 （1S,2S,3S,5S）-5-（2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇的制备
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介
• 附件