胆固醇—嵌—聚维生素C共聚物的合成与研究

论文摘要

脑靶向纳米载药系统（Brain-targeted Nanoparticles delivery system）是目前在脑部疾病治疗中具有前景的一种治疗方式。它能透过血脑屏障（BBB）后进入脑部病灶处,起到治疗功效。本文设计的二元靶向纳米药物载体系统首先在通过抗坏血酸靶向系统（SVCT2）和（GLUT1）在器官层面上进行一次靶向,避免了纳米药物载体在体内长效循环时被RES系统所清除；当到达病灶区附近时,再次通过胆固醇靶向系统（利用胆固醇对细胞膜和细胞核的亲和性）在细胞层面上靶向递送至病变细胞内,避免了药物在抵达大脑后被脑外排泵系统（P-glycoprotein）排除的机率。设计的二元靶向系统在纳米颗粒载药系统在以前文献中均未见报道。本文利用目前流行的活性可控聚合手段：原子转移自由基聚合（ATRP）和可逆加成—断裂链转移活性自由基聚合（RAFT）。从多条路线合成具有胆固醇片段及维生素C片段的两亲性聚合物（其中包括主链末端含有胆固醇的维生素C均聚物与胆固醇与维生素C的嵌段聚合物）,并对这些聚合物的自组装行为进行了研究。主要工作如下：1.合成了[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯单体,合成并优化了合成条件。2.合成了二硫酯RAFT小分子链转移试剂、端基胆固醇小分子ATRP引发剂。探索了合成条件。3.利用多种手段合成了胆固醇/苄基保护维生素C的嵌段聚合物并对聚合条件包括温度、引发剂种类、溶剂种类、单体浓度进行了筛选,研究了聚合动力性曲线。4.利用小分子胆固醇ATRP引发剂得到了含有苄基保护维生素C的聚合物,摸索了聚合物反应条件及沉淀剂条件,其中尝试采用离子交换树脂方法优化后处理除铜方法。5.对聚合物氢化反应的探索。尝试了常压氢化、脱硫氢化、加压氢化、二次氢化等多种氢化条件。6.对两亲性聚合物使用紫外检测、动态光散射、透射电镜、包裹荧光探针分子等多种手段研究了其自组装过程行为、自组装颗粒的粒径及形态,包裹率,临界胶束浓度等性质。结果表明通过RAFT活性可控聚合手段得到两亲性聚合物分子具有很好的自组装行为,能够自组装成粒径200 nm左右的具有核-壳结构、结构规整的球状颗粒。最大物质包裹效率达到58.8%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 血脑屏障的研究
• 1.3 向脑部传输药物的方法及其特点
• 1.4 纳米载药系统穿越BBB的机制
• 1.5 纳米载药系统的类型
• 1.5.1 脂质体
• 1.5.1.1 空间稳定脂质体
• 1.5.2 聚合物纳米颗粒
• 1.6 生物功能分子-维生素C（vitamin C）
• 1.6.1 维生素C的化学结构和其理化性质
• 1.6.2 维生素C为靶向跨越血脑屏障的机制
• 1.7 生物功能分子-胆固醇（Cholesterol）
• 1.7.1 胆固醇的化学结构和其理化性质
• 1.7.2 胆固醇分子的生物意义
• 1.7.3 胆固醇分子做为疏水片段聚合物的研究概括
• 1.8 本课题的研究意义与目的
• 第二章 ATRP法合成胆固醇-嵌-聚苄基保护维生素C丙烯酸酯共聚物
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 [（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯单体的合成
• 2.2.1.1 对甲苯磺酰基保护的胆固醇化合物（2a）的合成
• 2.2.1.2 一缩二乙二醇衍生化胆固醇化合物（2b）的合成
• 2.2.1.3 [（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯（2c）的合成
• 2.2.2 苄基保护维生素C丙烯酸酯单体的合成
• 2.2.2.1 3,4-二（苄氧基）维生素C（2d）的合成
• 2.2.2.2 丙烯酸[3,4-二（苄氧基）维生素C]酯（2e）的合成
• 2.2.3 ATRP聚合制备聚（苄基-维生素C丙烯酸酯）大分子引发剂（2f）
• 2.2.4 ATRP聚合制备[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯-嵌-（维生素C丙烯酸酯）共聚物
• 2.2.4.1 ATRP聚合制备聚[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯大分子引发剂（2g）
• 2.2.4.2 ATRP聚合制备聚[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯-嵌-（维生素C丙烯酸酯）共聚物（2h）
• 2.3 结果与讨论
• 2.4 本章小结
• 第三章 端基含胆固醇的维生素C丙烯酸酯均聚物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 端基含胆固醇的ATRP引发剂（3a）的合成
• 3.2.2 苄基保护维生素C丙烯酸酯单体的合成
• 3.2.3 利用ATRP聚合制备端基含胆固醇的苄基保护维生素C丙烯酸酯均聚物（3b）
• 3.2.4 苄基保护维生素C丙烯酸酯均聚物氢化脱除苄基
• 3.3 结果与讨论
• 3.4 本章小结
• 第四章 维生素C丙烯酸酯-嵌-[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯RAFT共聚物合成与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 二硫酯链转移试剂（4a）的合成
• 4.2.2 苄基保护维生素C丙烯酸酯单体的合成
• 4.2.3 [（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯单体的合成
• 4.2.4 RAFT聚合制备聚[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯均聚物（4b）
• 4.2.5 RAFT聚合制备聚苄基保护维生素C丙烯酸酯均聚物（4c）
• 4.2.6 苄基保护维生素C丙烯酸酯-嵌-[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯RAFT聚合物（4d）的制备
• 4.2.7 苄基保护维生素C丙烯酸酯-嵌-[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯RAFT聚合物的脱硫产物（4e）
• 4.2.8 苄基保护维生素C丙烯酸酯-嵌-[（胆固醇醚-2-乙氧基）乙基]丙烯酸酯RAFT聚合物的的氢化产物（4f）
• 4.3 结果与讨论
• 4.4 本章小结
• 第五章 两亲性聚合物的自组装及测试
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 紫外检测自组装过程的浑浊度
• 5.2.2 自组装纳米颗粒的动态光散射测试、透射电镜测试
• 5.2.3 荧光检测仪测试自组装纳米颗粒包裹荧光分子行为
• 5.2.4 临界胶束浓度的测试
• 5.3 结果与讨论
• 5.4 本章小结
• 第六章 结论与展望
• 6.1 全文结论
• 6.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 研究结果及发表的学术论文
• 作者简介
• 导师简介