论文摘要
目的优化1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶（A）和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸（B）两类原料药的合成条件。探讨Traube缩合法新的反应条件,选择收率最高的反应条件,合成九个新的8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物（C1-C9）。通过对目标化合物的元素分析,液相-质谱联用和核磁检测来确认结构,并对已确认结构的目标化合物进行抗哮喘活性的初步研究。方法在文献报道的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸的合成研究的基础上,对其合成路线进行改进。以1,3-二甲基脲和氰乙酸在乙酸酐中发生酰基化反应生成酰基尿,再通过10%NaOH合环得1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶,1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶与盐酸和亚硝钠组成的NO+亲电加成得到1,3-二甲基-5-亚硝基-6-氨基尿嘧啶,最后用连二亚硫酸钠还原得到1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶,对该反应的反应温度和反应时间进行了单因素实验,选择了最佳反应条件,提高了反应收率。以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料,通过Claisen酯缩合、合环、脱氨和水解得到1H-吡唑-4-甲酸,1H-吡唑-4-甲酸与硝基苄基溴发生亲电取代得到硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸;通过对该反应过程中的投料摩尔比,反应温度和反应时间的改变,提高了原料硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸的收率。1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸在微波中发生Traube反应合成目标化合物。通过对Traube反应的催化剂和反应方式的单因素实验提高了目标化合物的收率。通过元素分析,液相-质谱联用和核磁图谱来确认目标化合物结构,并通过HE染色法初步考察目标化合物的抗哮喘活性。结果首先确定了1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸合成的最优条件及其Traube反应的最佳条件,提高了各步反应的收率。实验通过最优的反应条件合成的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶收率均在90%以上,而文献报道最高收率75%。其次,Traube反应以EDCI为催化剂在微波中发生反应的收率最高,并采用反应合成了9个新的8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物,收率均在80%以上,经液相-质谱联用和核磁检测分析确认结构。最后通过对哮喘大鼠的药理实验表明目标化合物具有抗哮喘活性。结论以最优条件合成的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸为原料,采用Traube缩合法,在微波中以EDCI为催化剂合成8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物。该合成方法既节约成本,又节约时间,便于操作,收率高,可以工业化大生产。其结构经1H-NMR和LC-MS已得到确认。对已确认结构的化合物进行抗哮喘活性实验,发现均有抗哮喘活性,其中8-（间硝基苄基-1H-吡唑）-1-甲基黄嘌呤的抗哮喘活性最强。
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