生物样品中阿德福韦等4种药物的LC/MS/MS测定方法的研究及应用

论文摘要

液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）法因其具有选择性好、灵敏度高和测试速度快的优势,近几年来已迅速成为生物样品分析和药物动力学研究的主要方法。本文利用液相色谱-串联质谱技术,建立了4种灵敏、快速的定量方法,分别用于血浆中阿德福韦、O-去甲右美沙芬、佐米曲普坦和厄多司坦的测定。所建方法的灵敏度均高于已有方法,并已被成功应用于药物动力学研究。 一、液相色谱-串联质谱法测定血浆中的阿德福韦 目的:建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱法测定人血浆中阿德福韦的浓度。方法:血浆样品经沉淀蛋白后,以甲醇-水-甲酸（20:80:0.25,v/v/v）作为流动相,采用Diamonsil-C18色谱柱分离,通过电喷雾离子化串联质谱,以选择反应监测（SRM）方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 274.1→m/z（162.1+226.0）（阿德福韦）和m/z 288.1→m/z176.1（内标,PMPA）。该方法的线性范围为0.25～100ng/mL,浓度定量下限为0.25 ng/mL。结果:将此方法应用于一类新药阿德福韦第匹福酯的Ⅰ期临床药物动力学研究,为设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。1.考察空腹口服低、中、高三个单剂量后的药物动力学,获得该药在人体内的药物动力学特征:符合二室模型类型、具有线性动力学特征。2.考察餐后口服阿德福韦第匹福酯的药物动力学,与同剂量空腹口服药物的动力学参数进行比较,确定食物不改变该药物的动力学特征。3.考察多剂量给药后阿德福韦在人体内的药物动力学,与同剂量单次口服给药的动力学参数进行比较,确定药物在体内无蓄积。结论:该方法灵敏度高,实用性强,适用于临床药物动力学研究。 二、液相色谱-串联质谱法测定血浆中的O-去甲右美沙芬 目的:建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法直接测定人血浆中的O-去甲右美沙芬,用于受试者口服氢溴酸右美沙芬后的生物等效性研究。方法:血浆样品经液-液萃取后,以甲醇-水-甲酸（70:30:1,v/v/v）作为流动相,采用Zorbax Extend C18色谱柱分离,通过电喷雾离子化串联质谱,以选择反应监测（SRM）方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 258→m/z 157（O-去甲右美沙芬）和m/z

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 药物动力学研究
• 1.2 药物制剂的生物利用度与生物等效性研究
• 1.3 液相色谱-串联质谱法在药物动力学及生物等效性研究中的应用
• 1.4 研究目的及方案
• 第二章 阿德福韦的LC/MS/MS测定方法及其在药物动力学研究中的应用
• 2.1 研究背景
• 2.2 材料与方法
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 溶液的配制
• 2.2.3 LC/MS/MS分析
• 2.2.4 血浆样品预处理
• 2.2.5 药动学研究受试对象
• 2.2.6 受试者给药方案
• 2.2.7 样品采集与处理
• 2.2.8 未知样品分析
• 2.2.9 数据处理
• 2.3 结果
• 2.3.1 分析方法确证
• 2.3.2 受试者单剂量给药的药动学研究
• 2.3.3 多剂量药物动力学研究
• 2.3.4 食物对阿德福韦药物动力学的影响
• 2.4 讨论
• 2.4.1 分析方法的建立
• 2.4.2 药物动力学研究
• 第三章 O-去甲右美沙芬的LC/MS/MS测定方法及在制剂生物等效性研究中的应用
• 3.1 研究背景
• 3.2 材料与方法
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 溶液的配制
• 3.2.3 LC/MS/MS分析
• 3.2.4 血浆样品预处理
• 3.2.5 药动学研究对象
• 3.2.6 给药方案
• 3.2.7 样品采集与处理
• 3.2.8 未知样品分析
• 3.2.9 数据处理
• 3.3 结果
• 3.3.1 分析方法确证
• 3.3.2 药物动力学研究结果
• 3.4 讨论
• 3.4.1 分析方法的建立
• 3.4.2 药物动力学研究
• 第四章 佐米曲普坦LC/MS/MS测定方法及在制剂生物等效性研究中的应用
• 4.1 研究背景
• 4.2 材料与方法
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 溶液的配制
• 4.2.3 LC/MS/MS分析
• 4.2.4 血浆样品预处理
• 4.2.5 药动学研究对象
• 4.2.6 给药方案
• 4.2.7 样品采集与处理
• 4.2.8 未知样品分析
• 4.2.9 数据处理
• 4.3 结果
• 4.3.1 分析方法确证
• 4.3.2 药动学研究结果
• 4.4 讨论
• 第五章 厄多司坦的LC/MS/MS测定方法及在动物药动学中的应用
• 5.1 研究背景
• 5.2 材料与方法
• 5.2.1 仪器与试剂
• 5.2.2 溶液的配制
• 5.2.3 LC/MS/MS分析
• 5.2.4 血浆样品预处理
• 5.2.5 药动学研究试验
• 5.2.6 未知样品分析
• 5.2.7 数据处理
• 5.3 结果
• 5.3.1 分析方法确证
• 5.3.2 犬给药的药动学研究
• 5.4 讨论
• 第六章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 作者简历
• 附录