FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌组织中的表达研究

论文摘要

背景：Fox（forkhead）蛋白家族是在进化上具有一个螺旋-转角-螺旋基序、3α螺旋和2个大环形成翼状（winged）结构保守氨基酸序列的DNA结合结构域的一种转录因子。其中Fox转录因子家族FOXO（Forkhead box, classO）包括FOXO1A、FOXO3A、MLLT7（FOX04）等成员。FOXO主要通过转录调控和信号传导途径在动物的生长发育、细胞分化、代谢、寿命、炎症和免疫等方面起重要作用。大量的哺乳动物体外实验及人类肿瘤组织研究证实磷酸化的FOXO1A（pFOXO1A）与多种肿瘤的发生、发展相关,是一种肿瘤相关基因。在国内,FOXO1A在糖尿病、横纹肌肉瘤等疾病中的表达见文献报道,但在胃癌中的表达及生物学意义的研究还鲜有述及。连环蛋白（catenin）是一组具有相似结构的细胞内糖蛋白家族,包括α-、β-、γ-和p12ctn四大类。它们能与钙粘蛋白胞内肽段结合,参与细胞粘附、生长、增殖和细胞转归过程,并在细胞信号转导中起重要作用。β-catenin的主要功能包括：同E-cadherin一起组成E-cadherin/β-catenin复合体,在细胞间粘附过程中起关键作用；协同转录因子参与Wnt信号通道转导。β-catenin现已被确认为是一种癌基因,与多种肿瘤有关。细胞凋亡在肿瘤的发生和发展中有着重要的地位,凋亡异常是癌症的一个重要标志。凋亡异常会导致变异细胞易于遭受进一步的遗传损伤,并在肿瘤的发生过程中扮演了重要的角色。FLASH （Flice-associated huge protein）亦称为caspase8相关蛋白2,最初被定义为一种促凋亡蛋白,在Fas诱导的凋亡过程中起传递作用并参与TNF诱导的NF-kappaB激活、细胞存活和增值、细胞循环、细胞分化和分裂等。FLASH的这些功能对肿瘤发生起着重要的作用,但是目前为止对FLASH基因改变和FLASH蛋白在人类肿瘤中的表达还所知甚少。对FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌中的表达进行研究,探讨它们在胃癌的发生、发展过程中的作用以及各基因间协同作用,以期为胃癌的生物学行为判断、诊断及基因治疗等方面提供一定的理论参考依据。目的：检测FOXO1A、β-catenin和FLASH在胃癌组织中的表达,分析它们的表达与各项临床病理指标及肿瘤分化程度间的关系。并对三种基因的表达情况进行关联性分析,探讨它们在胃癌的发生、发展过程中的作用。方法：应用免疫组化方法,对68例胃癌切除标本（带有癌旁正常组织）中FOXO1A、β-catenin及FLASH的基因表达情况进行检测。并进一步对其表达情况与患者的年龄、性别、肿块的位置、大小、淋巴结转移、浸润深度等临床病理参数及肿瘤分化程度的关系进行分析。结果：（1）FOXO1A在68例胃癌组织中的阳性表达率73.53%（50／68）。FOXO1A在胃癌中的表达与肿瘤的分化程度呈显著相关（P<0.05）,男性患者表达率明显高于女性（P<0.05）。（2）β-catenin的阳性表达率为83.82%（57／68）。β-catenin在胃癌中的表达与肿瘤的分化程度呈显著相关（P<0.05）；β-catenin表达与性别显著相关,男性患者β-catenin表达率明显高于女性。（3）FLASH的阳性表达率为77.94%（53／68）。FLASH在胃癌中的表达只与肿瘤的分化程度相关（P<0.05）,与患者的年龄、性别、肿块的位置、大小、淋巴结转移、浸润深度等无关。（4）FOXO1A表达和β-catenin表达有显著关联性（P=0.0391）,FLASH和β-catenin表达间无显著关联,FLASH和FOXO1A亦无显著关联。（4）在癌旁组织中,三种基因的表达主要在上皮内肿瘤区域,表达率为100%且呈较强阳性表达。在正常黏膜区域,三种基因不表达或呈极低表达,按照判定标准可视为阴性。结论：（1）FOXO1A在胃癌肿瘤发生过程中是一种早期频发分子事件。（2）β-catenin的表达与胃癌的分化程度密切相关,在胃癌的肿瘤分化过程中发挥了一定的作用。（3）FOXO1A与β-catenin间通过Wnt信号系统相互关联,可能在胃癌的发生、发展过程中起协同作用。（4）FOXO1A,β-catenin及FLASH在胃癌的诊治方面具有潜在的利用价值。

论文目录

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• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 致谢
• 综述