抗艾滋病先导化合物HMOA重要中间体的合成研究

论文摘要

核苷类逆转录酶抑制剂是人们研究较早且开发较多的一类药物,经过多年临床实践证明该类药物对人类免疫缺陷病毒（Hmuan Immunodeficiency Virus,HIV）的复制能够起到很强的抑制作用。（+）-2R,5S-9-[2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]-腺嘌呤（HMOA）为核苷类逆转录酶抑制剂,其在外周血单核细胞中的抗HIV-1 的半数有效浓度为78.9μM,对外周血单核细胞的半数抑制浓度为大于100μM,对Vero细胞系的半数抑制浓度为大于100μM, 对MT-4细胞系的半数有效浓度为50μg·mL-1,半数抑制浓度为100μg·mL-1。因其具有很好的抗艾滋病（acquired immune deficiency syndrome ,AIDS）活性和较低的毒性,在国内外受到医药工作者的广泛瞩目,具有很好的开发前景。本文对抗HIV 先导化合物（+）-2R,5S-9-[2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]-腺嘌呤（HMOA）的合成方法进行研究,并进一步对其工艺进行考察。以期为合成HMOA 提供一条工艺简便、成本较低、易于工业化生产的新的合成方法。本文以2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料,首次利用自制的硅烷化保护试剂三氟甲基磺酸三甲基硅酯成功地合成了新化合物（2R,5S）-5-（6-氨基-嘌呤-9-基）-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-（1R,2S,5R）-2-异丙基-5-甲基环己酯,收率达82%。此外,在乙酰化反应过程中,避免使用不易后处理的吡啶,简化了分离纯化操作方法。合成路线中的一个重要中间体经过单晶培养体系的摸索,得到了单晶,经X 射线衍射检测证明了其立体构型为（2R,5R）-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-（1R,2S,5R）-2-异丙基-5-甲基环己酯。

论文目录

• 第一章 抗AIDS药物的研究进展
• 1.1 HIV 的结构与生物学特征
• 1.1.1 HIV 简介
• 1.1.2 HIV 致病过程
• 1.2 目前抗AIDS 药物和治疗方法
• 1.2.1 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
• 1.2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）
• 1.2.3 蛋白酶抑制剂（PIs）
• 1.3 研究进展
• 1.3.1 抗HIV 的疫苗
• 1.3.2 抗HIV 的基因药物
• 1.3.3 其它
• 第二章 抗AIDS 先导化合物HMOA 中间体的合成研究
• 2.1 HMOA 的命名及分子结构
• 2.2 HMOA 合成路线选择
• 2.2.1 合成方法
• 2.2.2 合成路线分析
• 2.3 合成路线设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验材料及设备
• 3.2 （2R,5R）-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-（1R,2S,5R）-2-异丙基-5-甲基环己酯（2）的制备
• 3.3 （2R,5S）-5-（6-氨基-嘌呤-9-基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-（1R,2S,5R ）-2-异丙基-5-甲基环己酯（3）的制备
• 3.4 三氟甲基磺酸三甲基硅酯（4）的制备
• 第四章 结构确证
• 4.1 2的结构确证
• 4.1.1 质谱（MS）解析
• 4.1.2 核磁共振氢谱的解析
• 4.2 3 的结构确证
• 4.2.1 核磁共振氢谱的解析
• 4.2.2 核磁共振碳谱的解析
• 第五章 工艺路线考察
• 5.1 HMOA 的工艺考察
• 5.2 3的氨基保护反应
• 5.3 酯交换反应
• 5.4 水解反应
• 5.5 3的工艺考察
• 5.6 2的单晶培养体系的考察
• 5.7 4的工艺考察
• 5.8 3的工艺考察
• 第六章 结论
• 参考文献
• 图谱
• 摘要
• Abstract
• 致谢