论文摘要
研究背景:动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）病因学与发病机制迄今尚未完全明了,导致临床上对As相关性疾病的预防与治疗效果不太理想。到目前为止,已知与As相关的危险因素多达300余种,包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、感染等。这些危险因素被发现都能导致血管壁内皮细胞的炎性损伤,刺激炎性因子的大量分泌。这些炎性因子可以进一步加重内皮的损伤,诱导单核/巨噬细胞和血管平滑肌细胞向内膜下迁移增殖,诱导细胞外基质的大量合成,影响血管壁脂质代谢调节,从而参与As的发生发展,最后还可以诱导As斑块不稳定成为脆性斑块,最终导致斑块破裂和As相关性心血管临床事件的发生。基于这些发现,在以往脂质浸润学说、血栓形成学说、单克隆学说、损伤反应学说等基础上,Ross（1999）和Libby（2001,2002）提出和完善了As发病机制的新学说:炎症学说。该学说认为,As发生发展实质上就是一个慢性炎症过程。目前该学说已得到学术界的广泛认可,成为当前指导As基础研究的主流学说。在该学说指导下,一些炎性因子如C反应蛋白（C Reactive Protein, CRP）、CD40/CD40L、TNF-α、ILs等已经被应用或尝试被应用作为临床预测As性心血管事件发生以及治疗预后的血清标记物。但能否在临床治疗As相关性疾病中以抗炎治疗为主目前尚未得到肯定。一些临床用于治疗As相关性疾病的药物如他汀类除了有降脂作用外,另外一个重要的作用就是抗炎作用,这也可能是他汀类具有较好的治疗As相关性疾病效果的原因之一。沙利度胺（Thalidomide,Thd）又名“反应停”,是上个世纪50年代开发的药物,最先是作为镇静剂被用于治疗妊娠期妇女的呕吐,但因导致严重的胎儿畸形而退出市场。后来研究发现Thd具有免疫调节作用、抑制血管生成作用、抗炎作用而被重新应用于临床治疗免疫性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等。Thd对多种炎性因子的表达具有抑制调节作用,如TNF-α、ILs、COX-2、TGF-β等。Thd的抗炎机制被认为主要与其抑制I -κB磷酸化过程有关。NF-κB是重要的转录因子,通常和抑制因子I-κB以复合物形式存在于胞质中,当白细胞受各种刺激后,通过信号传导通路使I-κB磷酸化,从而解除了其对NF-κB的抑制状态,使后者激活并进入细胞核,与相应DNA小盒结合,造成炎性基因转录,大量炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6等分泌。基于As是一种慢性炎症过程的假说和Thd具有较强的抗炎作用,本课题应用高脂饮食制作新西兰兔As模型,在高脂饮食的同时给予Thd口服,研究Thd防治As的效果。目的:研究Thd对As的防治作用并初步探讨其作用机制。方法:将新西兰兔分为3组,每组13只:1.正常饮食组;2.高脂组,给予2%的高胆固醇饮食;3.高脂加药组,2%的高胆固醇饮食+20mg/kg Thd。2个月后宰杀动物,取整条主动脉行苏丹IV染色检测斑块面积,油红O染色和HE染色检测斑块的病变程度,油红O染色检测肝脏内脂质蓄积情况,抽提并检测肝脏内脂质,不同时间点采血,检测TC、LDL、HDL、TG等血脂指标水平,ELISA方法检测血液中TNF-α水平。结果:1.高脂饮食喂养新西兰兔2个月后,TC、LDL、HDL等血脂指标较正常饮食组明显升高。苏丹IV染色高脂组有（36.7±4.3）%红染面积,而正常正常饮食组基本上见不到红染区。油红O染色高脂组血管内膜有大量被染成黄色的脂滴存在,而在正常饮食组几乎没有。HE染色高脂组可以看到明显的As斑块存在,而正常饮食组没有。这些指标都表明As模型制作成功。2.与高脂组比较,高脂加药组病变面积（（36.7±4.3）% vs（3.2±0.34）%,P<0.05）明显减少,As斑块内泡沫细胞数量、浸润的单核/巨噬细胞数量以及脂质含量都明显减少。表明Thd能显著减轻As病变程度。3.与高脂组比较,高脂加药组TG、TC、LDL、HDL等血脂指标差别没有显著性。表明Thd不影响血液脂质水平。4.与高脂组比较,高脂加药组肝脏脂质含量差别不大。表明Thd不影响肝脏脂质代谢。5.与高脂组比较,高脂加药组TNF-α水平明显下降（（0.5204±0.2031） ng/ml vs （1.6727±0.0505） ng/ml）。表明Thd能下调TNF-α的表达可能是Thd抗As的重要机制之一。结论:Thd具有抑制As病变形成的作用,其机制与脂质代谢调节无关,而可能是与抑制TNF-α的表达有关。