论文摘要
目的:观察过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptorsα, PPARα）激动剂非诺贝特对高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质（Extracellular matrix ,ECM）蛋白产生的影响,初步探讨其对糖尿病肾病的保护作用及可能的分子机制。方法:体外高糖培养大鼠肾小球系膜细胞（mesangial cells, MCs）,将MCs分为正常对照组（N,5mmol/L葡萄糖）、高糖组（H,40mmom/L葡萄糖）、高糖+不同浓度的PPARα激动剂非诺贝特组（FN）、高糖+不同浓度PPARα抑制剂MK886组（MK）,通过转染含PPAR反应元件（PPAR response element PPRE）的p4XPPRE-luc重组质粒,双荧光素酶分析法检测细胞PPARα活性的改变;RT-PCR及Western blot检测PPARαmRNA及蛋白的表达情况;MTT法及流式细胞术检测细胞增殖及细胞周期;采用RT-PCR检测端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）的表达;结合RT-PCR、Westernblot及免疫荧光法检测纤维连接蛋白mRNA（fibronectin mRNA）、α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、IV型胶原（Collagen-IV,Col-IV）蛋白的表达及胞内信号蛋白P-AKT及P-ERK1/2的表达情况。结果:与N组比较,H组PPARα活性改变无统计学意义;而合适浓度的非诺贝特干预后PPARα受体活性明显增加,MK组的活性下降。H组MCs PPARαmRNA及蛋白表达均上调;与H组相比,FN各组上述表达水平显著升高,呈浓度依耐性;MK组则表达下调,其作用在干预6h较显著。与N组相比较,H组细胞增殖明显增加;与H组比较,FN组细胞增殖被抑制,呈浓度依赖性。与N组相比,H组细胞G2/M及S期比例增加;与H组比较,FN组G0/G1期比例增加,S期及G2/M期逐渐减少,MK组S期及G2/M比例则渐增。H组Fibronectin mRNA、α-SMA及Collagen-IV蛋白表达增加,FN组则明显下调。H组P-AKT、P-ERK1/2表达增加,FN组其表达明显下调。结论:非诺贝特可通过抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质蛋白的表达可能对糖尿病肾病起保护作用,其作用机制可能与PPARα激活后作用于PI3K-AKT及ERK1/2胞内信号蛋白有关。
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标签：非诺贝特论文; 过氧化物酶增殖体活化受体论文; 细胞周期论文;