论文摘要
第一部分:高脂饲养及非诺贝特干预对SD大鼠脂代谢调控基因表达的影响及其与胰岛素抵抗的关系目的:观察高脂饲养及非诺贝特干预对SD大鼠脂代谢调控基因表达的影响及其与胰岛素抵抗（IR）的关系。材料与方法:将8周龄雄性SD大鼠随机分为3组:正常饲养组（NC,n=10）、高脂饲养组（HF,n=10）、高脂饲养+非诺贝特组（FF,n=12）。FF组在高脂饲养的基础上给予非诺贝特50mg.kg-1.d-1剂量进行灌胃。饲养20周时测定血清、肝脏及肌肉组织中甘油三酯（TG）含量,三组均行正常血糖高胰岛素钳夹试验,并用实时聚合酶链反应（Real-time-PCR）方法分析脂肪、肝脏和肌肉中脂代谢调控基因mRNA表达的变化。结果:高脂饲养20周时,与NC组比较,HF组血清TG增加45.0%（P＜0.01）,肝脏和肌肉TG含量增加2.14倍和10.64倍（P＜0.01）;正常血糖高胰岛素钳夹试验表明,HF组葡萄糖的输注率（GIR）下降61%（P＜0.01）,存在明显的IR;脂肪组织脂肪酸合成酶（FAS）、激素敏感酯酶（HSL）表达分别增高21.3%,28.2%（P＜0.05）;肝脏乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）mRNA表达增高48.3%（P＜0.05）、肉毒碱脂酰转移酶1（CPT-1）mRNA表达呈增高趋势（P＞0.05）;肌肉乙酰辅酶A羧化酶（ACC2）mRNA表达增加101%、CPT-1表达减少71%（P＜0.01）。非诺贝特干预后血TG、肝脏TG、肌肉TG较HF组分别下降70%、81%及82%,GIR增加2.52倍,脂代谢基因的表达也发生了明显的改变。结论:高脂饲养可引起SD大鼠肝脏和肌肉组织脂肪异位沉积及胰岛素抵抗,非诺贝特干预可以改善,可能与脂代谢调控基因的改变有关。第二部分:高脂饲养SD大鼠脂肪分存的顺序及其与胰岛素抵抗的关系目的:探讨高脂饲养SD大鼠脂肪分存的顺序及其与胰岛素抵抗（IR）的关系及机制。材料与方法:将8周龄雄性SD大鼠随机分为2组:正常饲养组（NC,n=40）、高脂饲养组（HF,n=40）。在不同的周龄测定血清、肝脏、肌肉组织中甘油三酯（TG）含量;进行正常血糖高胰岛素钳夹试验评估胰岛素的敏感性;并用定量PCR方法分析肝脏和肌肉中脂代谢调控基因mRNA表达的变化。结果:①与NC组比较,高脂饲养4周、8周时血TG无明显变化（P＞0.05）,12周时明显增高[0.52（0.15-1.00）mmol/1 vs 0.31（0.09-0.53）mmol/1,P＜0.01],持续至20周。血游离脂肪酸、血糖直至高脂饲养20周才明显升高。②HF组肝脏TG含量从4周始便明显增高[（34.38±11.12）mg/g vs（1.65±0.37）mg/g,P＜0.01],一直持续至20周;肌肉TG在4周、8周、12周均无明显变化,20周时明显增高[（32.24±7.24）mg/g vs（2.77±0.76）mg/g,P＜0.05]。③正常血糖高胰岛素钳夹试验表明,4周始HF组葡萄糖输注率（GIR）呈下降趋势,8周时明显下降[（21.81±7.20）mg.kg-1.min-1vs（8.44±1.77）mg.kg-1.min-1,P＜0.01],一直持续至20周。④脂代谢调控基因的检测表明,与NC组相比,高脂饲养4周时,HF组肝脏脂肪酸合成的关键酶乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）的表达无明显变化（P＞0.05）,8周时ACC1的表达增高20.6%,20周时ACC1表达增高48.3%（P＜0.05）。在高脂饲养4周时,肝脏与脂肪酸β氧化有关的基因肉毒碱脂酰转移酶1（CPT-1）的表达下降20.3%（P＜0.05）,8周时肝脏CPT-1的表达下降27.1%,20周时CPT-1表达无明显变化。高脂饲养4周时,肌肉组织乙酰辅酶A羧化酶（ACC2）表达无明显变化、8周时ACC2的表达增高18.6%,20周时ACC2表达增高101.1%。高脂饲养4周时,肌肉CPT-1的mRNA表达无明显变化（P＞0.05）,8周时CPT-1的表达下降19.2%（P＜0.05）,20周时肌肉CPT-1表达减少71%（P＜0.05）。结论:高脂饲养SD大鼠脂肪在外周组织的分存过程中,肝脏早于肌肉,肝脏TG含量增加出现于全身严重胰岛素抵抗和血糖升高之前,可能是胰岛素抵抗的早期标志之一。脂代谢调控基因的表达可能在其中起了重要的作用。第三部分:高游离脂肪酸对肝脏、肌肉脂代谢调控基因及胰岛素信号转导基因表达的影响目的:观察急性升高循环中游离脂肪酸（FFA）水平对正常大鼠肝脏、肌肉脂代谢调控基因及胰岛素信号转导基因表达的影响。材料与方法:将8周龄体重300g左右SD大鼠随机分为2组,即正常对照组（NC,n=10）、输注脂肪乳组（IC,n=10）。其中IC组在空腹8-10小时后给予颈静脉插管,以1ml/h的速度输注20%脂肪乳（加入40U/ml肝素）6小时,输注结束后1小时将大鼠处死取肝脏、肌肉组织,提取总RNA,行实时定量PCR检测脂代谢基因、胰岛素信号转导基因的表达;正常大鼠在空腹8-10小时后处死取相同部位的组织进行检测。两组大鼠分别提取肝脏、肌肉组织的甘油三酯（TG）进行测定。在输注脂肪乳4小时末开始行正常血糖高胰岛素钳夹实验,正常大鼠行钳夹实验作为对照。结果:①输注脂肪乳6小时后,IC组血FFA水平较NC组明显增高。②NC组肝脏、肌肉TG含量无明显差异（P＞0.05）,输注脂肪乳6小时后IC组肝脏TG含量增高2.2倍（P＜0.05）,肌肉TG增高不明显;⑧IC组大鼠GIR较NC组下降1.4倍（P＜0.05）。④脂代谢基因的检测表明,在NC组,肝脏的脂肪酸合成调控因子及基因SREBP-1、PGC-1α、ACC1、DGAT1、DGAT2、GPAT的表达多于肌肉（P＜0.05）。肌肉脂肪酸合成基因ACC2、脂肪酸氧化有关的基因UCP3及脂肪酸转运因子CD36的mRNA表达较肝脏明显增多（P＜0.05）。经输注脂肪乳6小时后肝脏SREBP-1、PGC-1α、GPAT、ACC1、DGAT1、DGAT2、CD36mRNA表达明显下降（P＜0.05）;肌肉SREBP-1、PGC-1α、DGAT1、DGAT2、GPAT、ACC2、CD36基因表达亦明显下降,肝脏、肌肉UCP2、UCP3mRNA表达明显增高（P＜0.05）。⑤胰岛素信号转导分子基因的检测表明,在NC组,肌肉胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物1（IRS1）、胰岛素受体底物2（IRS2）mRNA表达较肝脏表达明显增多,输注脂肪乳后肝脏IR、IRS1mRNA表达明显下降,肌肉IR、IRS1、IRS2 mRNA表达明显下降（P＜0.05）。结论:①与脂肪酸合成有关的基因及其调控因子在正常大鼠肝脏的表达多于肌肉;脂肪酸氧化有关的基因及脂肪酸转运因子肌肉表达多于肝脏②直接升高循环中的FFA水平影响脂代谢相关基因的表达。③脂代谢基因表达的差异在肝脏、肌肉脂质分布的不同中起重要作用。④正常大鼠胰岛素信号转导分子的mRNA表达在肌肉明显多于肝脏;⑤直接升高循环中的FFA水平可导致胰岛素信号转导分子mRNA表达减少。
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