扩张型心肌病的临床和预后分析及其与肥厚型心肌病的侯选基因突变筛查研究

论文摘要

扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）和肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是心肌病中最常见的两种类型。近年来国外许多研究显示DCM患者的预后较以往已有明显改善。家族性DCM（Familial DCM，FDCM）也日益受到重视，目前认为约占DCM的20％～48％。深入的分子遗传学研究在DCM和HCM中已分别确定了多种致病基因和突变，为早期诊治和基因干预带来了新希望。然而，国内无论在DCM还是FDCM方面均缺乏资料更新，关于DCM和HCM的致病基因研究也相对不足。本研究回顾和分析了近年来DCM和FDCM患者的临床资料，以探讨其临床与预后现状。此外，在DCM和HCM患者中以β-肌球蛋白重链基因（MYH-7）和心肌型肌动蛋白基因（ACTC）为侯选基因进行突变筛查，探讨其与DCM和HCM发病的关系。全文由两部分组成：第一部分扩张型心肌病的临床和预后分析目的：探讨近年来扩张型心肌病（DCM）的临床表现和预后，初步了解家族性DCM（FDCM）的发病比例和特点。方法：对1998年1月～2004年6月收治本院的280例DCM患者的临床资料以及其中187例（66.8％）的随访结果进行分析。结果：男性221例（78.9％），女性59例（21.1％），起病年龄为48.0±14.2岁；确诊时心功能NYHAⅠ～Ⅱ级者60例（21.4％），Ⅲ级者155例（55.4％），Ⅳ级者65例（23.2％）；全部患者中有8例（2.9％）为FDCM，起病年龄（35.4±11.4岁）明显小于散发患者（48.4±14.1岁，P＜0.01）。253例（90.4％）出现各种心律失常，包括：心房颤动71例（25.4％），多源室性早搏、短阵室性心动过速分别为90例（32.1％）、130例（46.4％），左束支传导阻滞64例（22.9％）。超声心动图显示，155例（55.4％）患者以左心房、左心室同时扩大为主，全心扩大84例（30.0％）；Ⅲ～Ⅳ级患者与Ⅰ～Ⅱ级者相比，左室舒张末期内径（68.9±8.4mm vs．63.8±7.8mm）明显增大，左室射血分数（31.8％±10.1％vs．41.8％±12.0％）显著降低（均P＜0.01）。药物治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Ⅰ）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）总使用率为84.7％，β-受体阻滞剂使用率为60.0％（168例）。187例（66.8％）患者获得随访，随访时间为29.8±23.2月；随访中死亡50例，其中心力衰竭死亡27例（54.0％），猝死20例（40.0％）；另有7例患者接受心脏移植治疗。在未行心脏移植情况下，患者确诊后2年和5年生存率分别为86.0％和65.3％，高于国内以往报道。8例FDCM患者5年生存率（40.0％）低于散发患者（65.5％，P＜0.05）。结论：DCM患者确诊时多已心功能Ⅲ～Ⅳ级，伴有各种心律失常及心腔扩大；2年和5年生存率较以往已有改善，但心力衰竭和猝死仍是主要死亡原因；2.9％的患者为FDCM，起病年龄较轻，预后较差。第二部分扩张型心肌病与肥厚型心肌病的侯选基因突变筛查目的：研究β-肌球蛋白重链基因（MYH-7）和心肌型肌动蛋白基因（ACTC）在国人扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）患者中的突变情况，探讨基因型与临床表型的关系。方法：对81例DCM和25例HCM患者进行MYH-7和ACTC基因突变扫描，聚合酶链式反应分别扩增MYH-7基因功能区的15个和ACTC的2个外显子片断，双脱氧末端终止法测序。对阳性结果者进行家系调查，分析临床表型的特点，并对其他家系成员筛查相应的基因目的片段。110例正常人设为对照组。结果：在1例家族性HCM（FHCM）患者中发现MYH-7基因第20号外显子的723密码子位置发生C→G颠换，使精氨酸（Arg）变为甘氨酸（Gly），正常对照组在同一位置均未见异常。该家系中13例突变阳性的成员已全部临床诊断为HCM，其中4例出现心脏扩大；家系中还有6例患者已死于心力衰竭，1例猝死。这是在中国HCM患者中首次发现Arg723Gly突变。在DCM患者中未检出MYH-7的致病突变，在所有DCM和HCM患者中亦未检出ACTC突变。结论：MYH-7基因可能是国人HCM患者的重要致病基因之一。Arg723Gly突变外显率高，患者发病较早、易进展为心力衰竭，预后差，提示该突变为恶性突变。MYH-7可能不是国人DCM患者的主要致病侯选基因。ACTC基因在国人DCM和HCM患者中的突变频率可能很低。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 一. DCM的生存预后以及FDCM的发病比例
• 二. DCM和HCM的致病基因筛查
• 第一部分 扩张型心肌病的临床和预后分析
• 1. 研究对象和方法
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 第二部分 扩张型心肌病与肥厚型心肌病的侯选基因突变筛查
• 1. 研究对象、材料和方法
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 全文小结
• 参考文献
• 综述
• 附录
• 致谢