新型四氢异喹啉类乙酰胆碱酶抑制剂的虚拟筛选与关键中间体的合成

论文摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）以记忆力减退和认知功能损伤为特征的神经退行性老年痴呆症,其广泛性、长久的治疗周期、高额的医疗花费和无法从病理上治愈等特点,已经成为主要的公共健康问题。“p淀粉肽假说”认为p淀粉蛋白的沉积是AD病理发展的起始因素。目前临床上使用的AD治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过提高乙酰胆碱在突触间隙的浓度而达到治疗效果。最近研究发现,乙酰胆碱酯酶（AChE）是p淀粉蛋白的分子伴侣,其外周阴离子位点（PAS）能诱导p淀粉蛋白的聚集,进而形成乙酰胆碱酯酶-p淀粉蛋白稳定的聚合物,最终导致p淀粉蛋白的沉积。因此,设计能同时作用于乙酰胆碱酯酶中心催化位点（CAS）和外周阴离子位点（PAS）的抑制剂更具有吸引力,既能改善AD的病理表现,又能逆转其病理过程,为AD的治疗提供了一个新的方向。以延胡索类生物碱Corydaline为先导化合物,利用分子对接方法对Corydaline与AChE的结合模型进行研究,分子对接结果显示：虚拟筛选出的四氢异喹啉类衍生物的对接得分都高于母体Corydaline,结合模型显示：所筛选化合物的芳香环A与催化位点Trp84的吲哚环π-π堆积作用（作用距离为3.155A）,芳香环B与Trp279的吲哚环发生π-π堆积作用（作用距离为3.225 A）,质子化的氮原子可以与Phe330的芳香环发生阳离子-π作用（作用距离为4.021 A）。中间的芳香环C与Tyr334发生π-π堆积作用（作用距离为3.818 A）。利用ADMET预测软件Pallas对合成的目标化合物进行解离常数、脂水分配系数、拓扑极性表面积、毒性和“五规则”预测,所预测的化合物的药物动力学性质良好,代谢毒性并没有比对照化合物更高,显示出较好的成药性,有望成为治疗AD的候选药物。以香兰素为起始原料,通过与苄溴的取代反应、硝基甲烷的缩合反应、甲醇的亲核加成、LiAlH4的还原等得到关键中间体化合物,结构通过1HNMR、IR等手段鉴定,结果与化合物结构相符。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 经典的的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）
• 1.2.1 吖啶类
• 1.2.2 苄基哌啶类
• 1.2.3 氨基甲酸酯类
• 1.2.3.1 毒扁豆碱类的AChE抑制剂
• 1.2.3.2 利凡斯的明类AChE抑制剂
• 1.2.4 生物碱类AChE抑制剂
• 1.2.4.1 加兰他敏类AChE抑制剂
• 1.2.4.2 石杉碱甲AChE抑制剂
• 1.3 双作用位点的AChE抑制剂的研究进展
• 1.3.1 双作用位点的同型双分子AChE抑制剂
• 1.3.1.1 双他克林AChE抑制剂
• 1.3.1.2 双加兰他敏AChE抑制剂
• 1.3.1.3 双石杉碱甲AChE抑制剂
• 1.3.2 双作用位点的杂合型双分子AChE抑制剂
• 1.4 来自植物的天然乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 1.4.1 天然产物生物碱类AChE抑制剂
• 1.4.2 其他天然AChE抑制剂
• 1.5 本论文的研究目的与内容
• 第二章 四氢异喹啉类乙酰胆碱酯酶抑制剂虚拟筛选
• 2.1 引言
• 2.2 研究方法
• 2.2.1 AChE的构象获取
• 2.2.2 配体小分子的获取及结构优化
• 2.2.3 分子对接与虚拟筛选
• 2.2.4 图形展示及数据分析
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 Corydaline与TcAChE的对接结果与分析
• 2.3.2 开环衍生物的设计与虚拟筛选分析
• 2.4 本章小结
• 第三章 药代动力学特征和毒性（ADMET）预测
• 3.1 研究方法
• 3.2 结果与讨论
• 3.3 本章小结
• 第四章 关键中间体化合物的合成
• 4.1 合成路线的设计
• 4.2 仪器设备与试剂
• 4.2.1 仪器设备
• 4.2.2 试剂
• 4.3 化合物的合成
• 4.4 产物结构表征
• 1HNMR解析'>4.4.1¹HNMR解析
• 4.4.2 IR解析
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛的合成
• 4.5.2 3-甲氧基-4-苄氧基硝基苯乙烯的合成
• 4.5.3 1-甲氧基-2-苄氧基-4-（2-硝基-1-甲氧基乙基）苯的合成
• 4.5.4 2-（3-甲氧基-4-苄基苯基）-2-甲氧基乙胺的合成
• 4.6 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间的研究成果
• 附录一 化合物谱图