论文摘要
甲磺酸二氢麦角碱（EM）是比较公认的治疗老年性痴呆及与衰老有关的脑功能减退疗效最显著的药物。目前临床常用剂型有口服制剂和注射剂,但这两种种给药方式都具有一定的局限性,口服制剂生物利用度较低,静脉注射给药病人顺应性差。为了避免甲磺酸二氢麦角碱的首过效应,提高生物利用度,改善患者的顺应性,本文制备了其鼻用乳剂（EME）,并与其鼻用溶液剂（EMS）比较,以评价其鼻用脑靶向性。建立了HPLC法用于测定EME中的药物浓度和不同pH缓冲液中的药物残留的浓度,方法简单准确,并对EM的相关性质进行了考察。结果表明,EM在pH4.5左右最为稳定;在pH3.5-5.1的范围内降解速度虽略有增加,但无显著变化;在pH低于3.5和高于5.1的范围内,降解速度显著增大。采用高压均质法制备EME,以各种稳定性参数（pH、平均粒径及粒度分布、ζ—电位、药物分布等）为指标,对乳剂制备过程中主要工艺因素及处方因素进行了研究,优化出了高压均质条件、油相和乳化剂的组成及用量、pH值。确定了最终处方及制备工艺:将4%卵磷脂加入20%中链油和0.4%吐温-80构成的油相中,加热搅拌至磷脂全部溶解后加入0.5%EM并加热搅拌至药物全部溶解;0.05%EDTA-2Na、0.01%苯扎溴铵和2.5%甘油加入适量注射用水中搅拌加热至溶解,将水相在高速搅拌下加入油相形成初乳;调节初乳pH至5.0并以注射用水定容至处方量,采用两级高压均质法以80 MPa均质6-10次,所得产品填充氮气后灌封即得。理化性质测定显示EME的平均粒径100 nm左右,粒度分布30nm,ζ电位+26 mV,包封率在75%以上。稳定性结果表明,本制剂在6个月内外观性状、pH值、含量及包封率均基本稳定。根据鼻腔给药制剂无毒低毒的要求,用在体蟾蜍上颚粘膜法评价了制剂的纤毛毒性,并与EMS进行了比较。表明此制剂明显优于溶液剂,基本无毒性。黏度测定表明,EME在5-40℃范围内粘度均高于溶液剂,这就保证了制剂在给药后在鼻腔能滞留足够时间。建立了HPLC荧光法用于EM鼻腔给药在大鼠血浆中药物浓度测定,方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予EME和EMS,用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究,并将其结果与静脉注射EM相比较。EME和EMS的Tmax分别为62和107min;Cmax分别为284.0和257.8ng/ml;绝对生物利用度分别为56.8%和47.4%。经t检验,绝对生物利用度存在显著性差异,从而说明鼻腔给予EME进一步提高了EM鼻腔吸收的生物利用度。建立了HPLC荧光法用于EM鼻腔给药在大鼠脑脊液中药物浓度测定,方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予EME和EMS,测定EM在脑脊液中的浓度,浓差法测定探针的回收率为24.25%,反渗析法测定体内回收率为35.78%。用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究,EME,EMS和静脉注射给药后,药物在CSF中的Tmax分别约为20,20和60min;Cmax分别为79.20,65.66和36.98ng/ml;AUCCSF/AUCplasma值分别为0.73,0.61和0.15;DTP%（脑靶向直接传递百分率）分别为69.2,70.5%。t检验结果显示,两种鼻用制剂虽在脑靶向直接传递百分率上无显著性差异,但其它数据与注射剂组数据存在显著性差异（P＜0.05）,通过达峰时间的提前和AUCCSF/AUCplasma值的显著增大,可以推测两鼻用制剂均有较好的脑靶向性,其中EME生物利用度和体外纤毛毒性均优于EMS,这说明将EM制备成鼻用乳剂确有一定的优势据报道EM的作用部位和其受体存在于脑部,此研究为鼻腔给予EM用于治疗脑功能减退和在鼻用剂型的选取上提供了依据。