论文摘要
直肠腺癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,随着人们生活环境和饮食习惯的改变,其发病率和死亡率逐年提高,严重威胁着人类健康。肿瘤发生与发展是一个多因素作用,多基因参与,经过多个发展阶段形成的,是一种极其复杂的生物学现象。其中细胞信号转导异常与肿瘤的发生、发展关系密切,在这些信号转导通路上,某些蛋白出现异常,导致肿瘤细胞合成大量促生长因子,出现增殖失控。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,分子量大小为289kDa。mTOR信号通路对细胞的生长增殖起重要调节作用。在哺乳动物中,mTOR的主要功能是对翻译过程进行调节。mTOR激活后可调节两条不同的下游因子:真核细胞始动因子4E结合蛋白1(4E binding protein,4EBP1)和核糖体S6蛋白激酶1(S6kinse1,S6K1)。4EBP1和S6K1是mTOR的直接底物,它们对蛋白质翻译起重要调节作用。4EBP1通过和真核细胞翻译启动因子(eukaryotic translation initiation factor4E,eIF4E)结合,从而抑制蛋白表达。4EBP1经mTOR磷酸化后将失去与eIF4E结合的能力,不能有效抑制eIF4E,这样促进了一些与细胞生长有关的蛋白质的翻译。另一方面,mTOR激活S6K1后,S6K1可使核糖体S6蛋白磷酸化激活,激活后的核糖体S6蛋白能够增加含嘧啶序列(a tract of pyrimidines motif)mRNA的翻译,而这些mRNA表达的蛋白通常是一些核糖体蛋白和翻译调节蛋白。因此,mTOR下游底物S6K1和4EBP1分别对细胞的生长起正、负调节作用。肿瘤细胞的主要生物学特性是生长增殖失控,mTOR所介导的信号通路的异常与多种恶性肿瘤有关,但有关直肠腺癌中mTOR、4EBP1及S6K1的表达情况及其与直肠腺癌发生发展及癌浸润转移关系的研究尚未见报道。本研究应用免疫组织化学SP方法检测mTOR、4EBP1、S6K1蛋白在直肠腺癌组织和非肿瘤直肠粘膜组织中的表达情况,探讨mTOR、4EBP1及S6K1蛋白在直肠腺癌组织中表达情况及其意义。材料与方法1.应用免疫组织化学检测62例直肠腺癌组织和相应标本的56例正常组织中mTOR、4EBP1及S6K1蛋白的表达情况。2.统计处理:所有数据均经SPSS10.0软件进行统计分析。阳性率之间的比较采用x~2检验,阳性率间相关性采用spearman相关分析检验,显著性水准α=0.05。结果1.mTOR在正常直肠粘膜组织中的阳性率为30.36%(17/56),在直肠腺癌组织中的阳性率为53.22%(33/62),其在直肠腺癌组织中的表达明显高于正常直肠粘膜组织(P＜0.05)。在高中分化直肠腺癌组织中的阳性率为40.63%(13/32),在低分化直肠腺癌组织中的阳性率为66.67%(20/30),其在低分化直肠腺癌组织中的表达明显高于高中分化直肠腺癌组织(P＜0.05)。mTOR的表达与直肠腺癌的浸润深度、有无淋巴结转移均无显著性关系(P＞0.05)。2.S6K1在正常直肠粘膜组织中的阳性率为35.71%(20/56),在直肠腺癌组织中的阳性率为56.45%(35/62),其在直肠腺癌组织中的表达明显高于正常直肠粘膜组织(P＜0.05)。在高中分化直肠腺癌组织中的阳性率为40.63%(13/32),在低分化直肠腺癌组织中的阳性率为73.33%(22/30),其在低分化直肠腺癌组织中的表达明显高于高中分化直肠腺癌组织(P＜0.05)。S6K1的表达与直肠腺癌的浸润深度、有无淋巴结转移均无显著性关系(P＞0.05)。3.4EBP1在正常直肠粘膜组织中的阳性率为41.07%(23/56),在直肠腺癌组织中的阳性率为17.74%(11/62),其在直肠腺癌组织中的表达明显低于正常直肠粘膜组织(P＜0.05)。在高中分化直肠腺癌组织中的阳性率为31.25%(10/32),在低分化直肠腺癌组织中的阳性率为3.33%(1/30),其在低分化直肠腺癌组织中的表达明显低于高中分化直肠腺癌组织(P＜0.05)。4EBP1的表达与直肠腺癌的浸润深度、有无淋巴结转移均无显著性关系(P＞0.05)。4.mTOR蛋白表达与S6K1蛋白表达存在显著正相关(P＜0.05)。5.mTOR蛋白表达与4EBP1蛋白表达无显著相关性(P＞0.05)。6.4EBP1蛋白表达与S6K1蛋白表达无显著相关性(P＞0.05)。结论1.mTOR、S6K1蛋白在直肠腺癌组织中的表达高于直肠正常粘膜组织,4EBP1蛋白在直肠腺癌组织中的表达低于正常直肠粘膜组织,提示三者异常表达可能与直肠腺癌的发生有关。2.mTOR、S6K1与4EBP1蛋白在高中分化直肠腺癌中的表达与在低分化直肠腺癌中的表达存在显著性差异,提示三者可能在直肠腺癌的分化过程中发挥重要作用。3.mTOR、S6K1与4EBP1蛋白在不同浸润深度的直肠腺癌组织和有无淋巴结转移的直肠腺癌组织中的表达无显著性差异,提示三者可能与直肠腺癌的浸润转移无关。4.mTOR与S6K1蛋白的表达有明显的正相关性,mTOR与4EBP1蛋白的表达及S6K1与4EBP1蛋白的表达无明显的负相关性,但有一定的负相关趋势,提示三者在直肠腺癌的分化过程中可能存在某种内在的联系。
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