论文摘要
心肌顿抑是一种常见的临床现象,1975年Heyndrickx等首次描述了这种心肌缺血后收缩功能障碍延迟恢复的现象,1982年Braunwald等明确提出心肌顿抑的概念。开始仅仅认为心肌顿抑是一种实验室现象未引起重视,但在二十世纪九十年代之后,缺血性心脏病人通过各种方式可以获得冠状动脉的再通,因此对这种现象的研究成为热点。多年来人们选择不同的实验动物及方法对其发生机制进行探讨,但机制仍不清楚,主要的机制认为与氧自由基、肌钙蛋白降解及钙假说有关。早有大量研究证明缺血再灌注可以诱导基因表达的改变,而这种改变正是心肌顿抑的分子学基础。了解心肌顿抑时有哪些基因的表达改变,不仅可以揭示缺血再灌注所导致的心肌顿抑的分子学机制,还可以通过靶目标基因的基因治疗抑制心肌顿抑的机械功能障碍而发挥心肌顿抑自我修复功能,这可能是今后缺血性心脏病治疗的突破口。虽然有各种针对心肌顿抑的基因表达改变的研究,但往往局限于几个或数十个,对大量基因表达改变的研究需要新的方法学,基因芯片是伴随着人类基因组计划发展起来的一项高通量筛选技术,它能在同一实验条件下同时筛检数以千万计的基因的差异表达,因此,基因芯片技术的高效性和可靠性为研究心肌顿抑相关基因的表达变化提供了新的技术手段。心肌顿抑的特点在于其潜在的可恢复性,因此有人认为治疗一个可能自我痊愈的病理生路过程没有必要。但研究证明反复的心肌顿抑可以引起心肌冬眠,并从而导致心力衰竭,因此及时有效地治疗心肌顿抑对预防慢性心力衰竭的形成和发展是有重大意义的。多数研究已经证实,再灌注时细胞内钙超载是心肌顿抑的主要原因。目前,预防细胞内钙超载的有效药物之一是钙拮抗剂。地尔硫卓是一类能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上慢钙通道进入细胞内的药物,降低细胞内Ca2+浓度,另外,地尔硫卓作为钙拮抗剂可作用于外周血管平滑肌使血管舒张,降低血管阻力,减轻后负荷,使心输出量增加,心肌的氧耗减少,减轻心肌顿抑。因此钙离子拮抗剂有望逆转这种异常从而治疗心肌顿抑。研究目的探讨心肌顿抑的差异表达基因,分析其功能以探讨心肌顿抑可能的分子学机制以便为今后的基因治疗提供目标基因;观察钙拮抗剂地尔硫卓不同时间左心室直接注入对大鼠心肌顿抑的疗效。研究方法1.采取大鼠开胸前降支结扎20分钟再灌注120分钟方法制造心肌顿抑模型;2.取大鼠顿抑及假手术组前壁心肌提取总RNA,采用北京博奥生物有限公司的27K Rat Genome Array芯片扫描观察差异表达的基因。3.选择基因芯片差异表达倍数高的基因进行荧光PCR验证确定芯片检测结果的可靠性。4.应用地尔硫卓在缺血前、再灌注即刻、再灌晚期左心室注射观测其对顿抑大鼠心肌功能的影响。结果1.大鼠心肌顿抑模型的制造。心肌顿抑组与假手术组比较在缺血及再灌注后出现心率增快,LVSP、LVDP、LV±dp/dtmax降低,心肌酶无明显升高。2.心肌顿抑时基因表达的变化基因芯片检测顿抑组与假手术组心肌差异表达的基因有292条,其中199条上调,93条下调。为便于进一步分析基因功能及意义,我们进一步以4倍差异表达标准筛选出表达丰度较高的基因41条,以芯片中表达倍数较高的HSP70、PAI-1、ATF-3、c-FOS与看家基因GADPH做对照,用RT-PCR验证,发现在RT-PCR验证中表达倍数虽然不相同,但两者总体的表达趋势是相同的,认为芯片的筛查结果是可靠的。其中上调幅度最大为23.1倍,进一步提高筛选标准后表达下调的基因无入选。对表达上调的基因进行功能分类有以下几种:1、热休克蛋白。2、立即早期基因。3、生长因子。4、凋亡相关基因。5、其他如炎症相关因子。3.地尔硫卓不同时间点左心室注射对顿抑心肌功能的影响与假手术组比较,其他各组在缺血及再灌注20分钟后均出现心率增快,LVSP、LVDP、LV±dp/dtmax降低（P＜0.05）;与心肌顿抑组比较,缺血期注射地尔硫卓组再灌注60分钟时LV±dp/dtmax明显改善（P＜0.05）,再灌注90分钟时LVSP、LVDP明显改善（P＜0.05）,至再灌注120分钟时LV±dp/dtmax基本恢复至缺血前水平;而再灌注早期注射地尔硫卓组在再灌注90分钟LV±dp/dtmax明显改善（P＜0.05）,再灌注120分钟时LVSP、LVDP明显改善（P＜0.05）;而再灌注晚期注射地尔硫卓组在再灌注后LVSP、LVDP、LV±dp/dtmax无明显改善（P＞0.05）。结论1.大鼠开胸前降支结扎再灌注方法的心肌顿抑模型是成功可行的。2.心肌顿抑通时一些基因的表达发生改变,其中表达倍数较高的基因多数为上调,而且这些基因对缺血心肌起到保护作用,促进这些保护性基因的表达可能是将来缺血性心脏病的治疗目标。3.在缺血期和再灌注早期左心室注射地尔硫卓可促进顿抑心肌功能的恢复,而再灌注晚期应用则无明显作用。
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