高立体选择性不对称合成α-三氟甲基α-氨基酸的方法学研究

论文摘要

氟原子是周期表中第Ⅶ主族里最小的原子,范德华半径介于氢原子和氧原子之间,它在所有元素中具有最高的电负性。由于氟的这些独特的性质,在有机化合物中引入氟后可引起其物理化学性质的改变。药物的生理活性可通过利用氟的特殊性质进行调节。天然氨基酸是人体内多肽及蛋白质的必需组成部分,短多肽和蛋白参与对生物体生理机能的调控,对生命起着至关重要的作用；同时,氨基酸和多肽类化合物具有显著的抗癌、抗病毒和抗菌等生物活性。多肽作为药物时有在稳定性、细胞通透性和与构象方面存在缺陷,在天然氨基酸中引入氟原子,对多肽和蛋白进行改良是氟化学与生物学交叉的学术热点之一,其中以在α位引入含氟基团最具挑战性。三氟甲基比单氟甲基、二氟甲基的毒性小,α-三氟甲基季碳α-氨基酸在药物筛选时有更有优势；碳氟键具有较强的键能,三氟甲基氨基酸引入肽链后可以提高肽链在的体内的代谢稳定性；三氟甲基是已知脂溶性最强的基团,引入三氟甲基后整个氨基酸或相应的肽链的亲脂性可得到提高,从而肽链对膜和组织的穿透力增强相应的也提高了生物利用度；三氟甲基是一个强的吸电基团,它的引入改变分子的电荷分布及影响相邻的官能团,尤其影响肽链与受体的氢键和静电作用,影响多肽的二级结构,而达到改变酶相互作用的结果。本文对（R）-2-甲氧基-1-苯基乙胺为手性辅基的（R）-2-甲氧基-1-苯基乙胺基三氟丙酮酸酯亚胺的烯丙基化反应的底物的比例以及金属铟的当量进行调节,改进到在克级反应时仍然能高选择性高比率的得到产物,对产物的烯丙基和酯基官能团进行衍化,得到多种含氟化合物中间体。我们还发展了苄基锌试剂与（R）-2-甲氧基-1-苯基乙胺基三氟丙酮酸酯亚胺的加成反应,考察了温度、浓度对反应的影响,得到了α-苄基-α-三氟甲基-季碳氨基酸酯dr值大于20：1以上的非对映选择性产物。在该条件下,对底物的适用性进行了考察,发展对不同取代的苄基锌试剂有良好的适用性,对不同酯取代的亚胺底物,也有很好的适用性。此外,我们还对α-苄基-α-三氟甲基-季碳氨基酸类似物水解产物的单晶X射线衍射,确定了绝对构型。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 含氟化合物在医药开发中的重要作用
• 1.2 含氟化合物合成方法
• 1.3 含氟氨基酸多肽类化合物在药物中的重要作用及其研究进展
• 1.3.1、含氟多肽研究简介
• 1.3.2. α-三氟甲基氨基酸（α-Tfm AAs）合成方法研究进展
• 1.4 课题的设计思路
• 第2章 高选择性α-三氟甲基季碳氨基酸的合成及衍化
• 2.1 α-烯丙基-α-三氟甲基季碳氨基酸酯的衍生化
• 2.1.1 引言
• 2.1.2 手性辅基的制备
• 2.1.3 （R）-2-甲氧基-1-苯基乙胺基三氟丙酮酸乙酯亚胺的制备
• 2.1.4 In参与的（R）-2-甲氧基-1-苯基乙胺基三氟丙酮酸乙酯亚胺5的烯丙基化放大反应
• 2.1.5 α-烯丙基-α-三氟甲基-α-氨基乙酸酯的衍化
• 2.2 α-苄基-α-三氟甲基季碳氨基酸酯的合成
• 2.2.1 概述
• 2.2.2 Knochel苄基锌试剂的制备
• 2.2.3 苄基锌与手性亚胺反应条件的优化
• 2.2.4 Knochel苄基锌试剂的制备
• 2.2.5 α-三氟甲基不同取代酯的亚胺酯的制备
• 2.2.6 不同取代基苄基锌与手性亚胺反应
• 2.2.7 确定绝对构型
• 第3章 实验部分
• 3.1 α-烯丙基-α-三氟甲基季碳氨基酸酯的衍生化
• 3.2 三氟丙酮酸乙酯手性亚胺的制备
• 第4章 全文总结
• 致谢
• 参考文献
• 附图
• 攻读硕士学位期间发表的论文及科研成果