批准兽药数据库的建立与恩诺沙星的回顾性药动数据分析

论文摘要

在使用兽药预防治疗动物疾病和促生长提高饲料利用率的过程中,需要了解药物的使用剂量、残留限量和休药期的知识。当没有按照药物标签上的说明在其他动物种属内使用兽药的时候,需要推算药物在该种动物体内的药动学参数,进而推算休药期。一些药物在动物体内会代谢成具有药理活性的代谢物,建立原型和代谢物的联合药动方程,可以更好地估算药物的药效学及其在组织中的分布。解决上述问题,离不开计算机技术和数学建模。计算机技术的飞速进步使得大规模的数据存储和共享以及复杂的数学模型的计算成为可能,应用计算机技术于兽医药理学和药动学并结合生产实际,可以使兽药的使用更加合理和安全。计算机技术与兽医药理学科的结合也导致了兽药信息学的诞生,兽药信息学是研究兽药信息的收集、整理、储存和分析的一个新的交叉学科,兽药信息包括药物的物理化学信息、药动学/药效学信息以及兽药制剂的使用和食品安全信息。本文以数据库建设和数学建模为研究方向,涉及的范围从简单的数据存储到复杂的数学模型计算,致力于利用计算机技术开发兽药使用数据库和探索用新的数学工具分析药动学信息,从而解决前面提到的兽药信息、药动学参数类推和联合药动模型建立等三个问题。本学位论文包括了本人研究生阶段所从事工作的所有内容。第一部分是数据的收集,包括批准兽药数据库的建设；第二部分是数据的分析和挖掘,包括利用美国兽药残留避免数据库中的药动学信息,研究药动学参数在各种动物中的类推；利用恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡和山羊的药动数据,建立原型与代谢物的群体联合药动模型。数据收集是数据分析挖掘的基础,数据分析是收集数据的目的。批准兽药数据已经有人分析,故本文只给出药动学数据分析的内容。1国内外兽药使用和动物源性产品药物残留数据库的设计与实现食品动物养殖业和动物保健品公司在做决策时常常需要了解国内外兽药产品和残留限量方面的信息,可是这些信息来源于不同的国家和部门。为了满足这些需要,本研究提出并设计一个国内外兽药信息管理系统来为这些行业的决策人员提供服务。建设这个信息系统首先要考虑以下几点：第一是用户：养殖户、兽医、兽药研发人员以及行政管理人员；第二是软件架构,其中包括广泛使用的面向对象设计技术、关系型数据库管理系统以及VB.NET技术。研究的思路如下：首先通过查询国际互联网、政府机构出版物和国内外学术资料等途径,收集美国、澳大利亚和英国批准兽药数据,然后建立数据库关系图并在SQL Server2000中予以实现。一般用户通过网络来访问数据库中的数据,高级用户通过客户端来访问数据库。数据库建设的结果如下：包括中国、美国、欧盟、澳大利亚等主要国家的数据,其中美国、英国和澳大利亚的数据包括兽药使用的规定和残留限量标准,欧盟(除英国以外)和中国只有药物残留限量标准的数据。每个批准产品的信息包括产品名称、生产厂家、活性成分、规格、适用动物、适用症状、用法用量、休药期、残留限量等。数据库中的信息可通过两种途径显示,即中文和英文,所有的中文信息都由英文原文翻译而来。数据库中储存的兽药数据信息达到了合同中规定的2万条。各国涉及的化合物种类具体数量如下,美国批准用于食品动物的兽药873个,涉及化合物193种；澳大利亚批准用于食品动物兽药1353个,涉及化合物754种；英国批准用于食品动物的兽药348个,涉及化合物220种；中国批准用于食品动物的110种化合物的残留限量；欧盟批准用于食品动物的116种化合物的残留限量。数据库操作系统平台采用Windows 2000 Server,管理系统采用Windows SQL Server2000,因特网服务器采用IIS 5.0三层网络数据库模式。使用VB.NET语言开发了数据库的网络客户端,提供数据的输入、更新、删除、查询等操作。通过数据库的查询界面,用户可以根据药物活性成分、适用动物以及适应症状等进行药物使用和残留标准信息的查询。本数据库具有一大特点,用户通过一个查询页面就可获取各个国家和组织的所有相关数据,在国内首次实现了国际兽药数据的联合查询。2建立恩诺沙星跨种属间非线性混合效应模型预测药物在不同种属动物的药动参数,一直是药动学研究的一个热点,其中简单类推是一个比较有效的方法。为了提高预测的准确性,本研究尝试用非线性混合效应模型建立类推关系,比较双对数回归和非线性混合效应模型两种方法研究恩诺沙星的跨种属间药动学参数类推的优点与缺点。本研究的研究对象为美国食品动物药物残留避免数据库中(FARAD)关于恩诺沙星的药物动力学数据,符合事先设定标准的数据予以采纳。分析采用了两种方法,一种方法利用标准二步法计算单个数据集的药动参数,然后进行双对数回归探讨种属间类推,另一种方法把所有数据集中的血药浓度数据汇聚在一起,用非线性混合效应模型进行分析,类推指数分为固定和不固定两种情况进行计算。双对数回归结果表明,恩诺沙星的消除半衰期在各种动物间不存在类推关系,清除率和表观分布容积与体重之间存在明显的类推关系。在不固定类推指数的情况下,非线性混合效应模型不能估算出合理的类推指数；当参照双对数分析结果固定类推指数后,模型的预测性得到了很大的提高。该研究是继庆大霉素、土霉素之后第三个进行非线性混合效应模型进行类推的研究,加深了药动参数类推的范围,在学术上有一定的意义。3利用回顾性数据建立恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡体内的非线性混合效应模型利用药动学数据来预测药物的疗效,可以提高药物的使用水平,减少副作用和耐药性的发生,群体药动学模型结合蒙特卡罗模拟更是可以预测药物在一个动物群体的使用效果。本研究利用回顾性数据建立了一个描述恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡体内分布的联合非线性混合效应模型。鸡在口服和静脉注射恩诺沙星或环丙沙星后采集的样品用高效液相色谱法分析血中恩诺沙星和环丙沙星的含量。恩诺沙星及其代谢物环丙沙星的分布使用一个复杂的联合模型来同时描述。恩诺沙星和环丙沙星的血药浓度分别用两个室来描述。静脉注射恩诺沙星后生成的环丙沙星是通过中央室形成的。这个联合模型是采用非线性混合效应软件(NONMEM)来估算的。恩诺沙星和环丙沙星的清除率分别是0.613 L/h和1.15 L/h。在静脉注射恩诺沙星之后,恩诺沙星转换为环丙沙星的速率是0.429L/h。口服恩诺沙星溶液的生物利用度是92.6%,12.6%的恩诺沙星在口服后通过首过效应转换成了环丙沙星。模型采用BOOTSTRAP法进行验证。使用零到24小时药时曲线下面积和文献中搜集的最小抑菌浓度进行了药效学评价。使用Crystal Ball计算所得有效比例分别如下：对于大肠杆菌恩诺沙星为32.71%,环丙沙星为37.68%。假设恩诺沙星和环丙有加法效应,活性分子的观测AUC和模拟AUC的有效系数为52.09%和57.80%。本研究是兽医药理学领域第一个利用非线性混合效应模型来同时描述原型和代谢物体内分布的研究。使用本研究中提倡的群体药动药效建模方法可以促进对群体动物用药的认识,更好地造福动物养殖业。4使用非线性混合效应模型分析奶山羊奶中恩诺沙星和环丙沙星浓度分布动力学乳房炎是引起乳业经济损失的主要原因,最近的报道指出在英国每100头奶牛每年乳房炎的发生频率为50例。使用抗生素治疗是通常使用的方法,可是使用药品治疗乳房炎在奶中会产生违法的兽药残留。为了得到可靠的休药期数据,必须结合血药数据和奶中药物浓度得到药物进入和离开乳房的速率,为进一步的生理药动模型研究打下基础。本研究的目的是利用非线性混合效应模型得到恩诺沙星及其代谢物环丙沙星进出乳汁的速率,方法是利用奶山羊恩诺沙星或环丙沙星静脉和肌肉注射途径给药后血清中和奶中药物浓度时间数据建立一个非线性混合效应模型。数据来源为同一个实验室的两个试验。在这两个试验中都考虑了疾病的影响,采用了正交设计。恩诺沙星及其代谢物环丙沙星的血药浓度分别用两个室描述,乳中的浓度分别用一个室描述,恩诺沙星和环丙沙星从中央室进入乳中。在模型的建立过程中采取从简单到复杂的思路,先单独考虑两个药物的血药浓度拟合,然后合并。恩诺沙星的清除率为0.559L/h/kg,环丙沙星的清除率为1.10 L/h/kg。环丙沙星进入乳汁的速度要大于恩诺沙星的(0.0403/h和0.023/h),而恩诺沙星离开乳汁的速度是环丙的四倍(1.03/h和0.246/h),该模型较好地解释了乳汁中恩诺沙星的浓度要低于其代谢物环丙沙星的现象。综上所述,通过收集各国批准兽药产品信息建立了一个网络兽药使用数据库,通过指导合理用药在生产中创造了可观的经济效益和保护了消费者的利益。利用非线性混合效应模型研究了恩诺沙星在各种动物的类推,建立了一个种属间类推模型；研究了恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡和山羊的联合非线性混合效应模型的建立,填补了本学科的空白。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 前言
• 1.1 立题意义
• 1.1.1 批准药物数据库
• 1.1.2 利用非线性混合效应进行回顾性分析
• 1.2 研究内容和目标
• 1.2.1 批准兽药数据库
• 1.2.2 药动学数据分析
• 1.3 论文创新点
• 2 国内外兽药使用和动物源性产品药物残留数据库的设计与实现
• 2.1 前言
• 2.2 方法与步骤
• 2.2.1 关系型数据库
• 2.2.2 VB.NET和ADO.NET
• 2.2.3 资料收集
• 2.2.4 资料整理
• 2.2.5 设计数据库关系图
• 2.2.7 建立数据库
• 2.2.8 开发数据管理系统
• 2.3 结果
• 2.4 讨论
• 3 利用非线性混合效应模型研究恩诺沙星跨种属间药动学参数类推
• 3.1 前言
• 3.1.1 种属间类推
• 3.1.2 群体药动学和非线性混合效应模型
• 3.2 材料与方法
• 3.2.1 数据来源
• 3.2.2 建立提取药物浓度—时间的方法并提取数据
• 3.2.3 建立非线性混合效应模型
• 3.3 结果
• 3.4 讨论
• 3.4.1 类推定律的理论来源
• 3.4.2 药动学参数类推与数学方法
• 3.4.3 类推的局限性
• 4 利用回顾性数据建立恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡体内的非线性混合效应模型
• 4.1 前言
• 4.2 材料与方法
• 4.2.1 回顾性数据
• 4.2.2 数学模型的建立
• 4.2.3 建模过程
• 4.2.4 模型验证
• 4.2.5 药效学评价
• 4.3 结果
• 4.4 讨论
• 5 使用非线性混合效应模型探索奶山羊奶中恩诺沙星和环丙沙星浓度变化规律
• 5.1 前言
• 5.2 材料与方法
• 5.2.1 试验动物与分组
• 5.2.2 样品采集与处理描述
• 5.2.3 数学模型的建立
• 5.3 结果
• 5.4 讨论
• 6 全文总结
• 7 文献综述:药物动力学及药动药效学研究进展和其应用
• 7.1 引言
• 7.1.1 现有的综述
• 7.1.2 群体药动学研究对象的范围和分类
• 7.1.3 模型中的常见关系
• 7.2 方法的理论基础
• 7.3 群体药动学试验的设计
• 7.3.1 设计和分析群体药动学的框架
• 7.3.2 设计时候需要考虑的问题
• 7.3.3 数学模拟
• 7.3.4 场合间变异
• 7.3.5 群体药动试验设计的发展变化
• 7.4 群体药动数据的分析
• 7.4.1 数据准备
• 7.4.2 探索性数据分析
• 7.4.3 模型的评价和验证
• 7.5 总结
• 引用文献
• 致谢
• 附录
• 附录1
• 附录2
• 附录3
• 附录4
• 附录5
• 附录6
• 附录7
• 附录8
• 附录9
• 附录10
• 附录11
• 附录12
• 附录13
• 附录14
• 附录15
• 对答辩委员问题的回复