阿坎酸钙原料药质量研究

论文摘要

阿坎酸钙结构类似于人内源性神经介质γ-氨基丁酸（GABA）,其主要药理作用为戒除酒精依赖。欧洲药典6.0版收载了阿坎酸钙,其有关物质的检查则未见报道。武汉武药制药集团开发合成了该原料。本文对阿坎酸钙进行了较详细的的质量研究。建立了阿坎酸钙的合成中间体—高牛磺酸的含量及有关物质测定方法（HPLC-ELSD法）;阿坎酸钙含量测定方法（HPLC法）及与欧洲药典离子交换树脂-酸碱滴定测定含量方法的比较;建立了阿坎酸钙有关物质的检查及气相色谱法检测残留溶剂的方法;制订了科学合理的阿坎酸钙质量标准。为原料在生产过程中的质量控制提供了依据。本研究分为四个部分:一、建立了阿坎酸钙合成过程中的中间体高牛磺酸含量及有关物质测定方法（HPLC-ELSD法）。由于高牛磺酸没有紫外吸收,检测方法通常为毛细管电泳法和柱前衍生高效液相色谱法检测,过程复杂,受影响因素较多。本实验采用的HPLC-ELSD法以0.01mol·L- 1五氟丙酸溶液（调pH至4.8）-甲醇（80:20）为流动相对高牛磺酸直接进行测定,能够克服此缺点,且有关物质也能定量进行检测。二、采用HPLC法检测阿坎酸钙含量并与欧洲药典离子交换树脂-酸碱滴定测定含量方法进行比较。欧洲药典采用离子交换树脂-酸碱滴定来测定含量,操作繁琐,花费时间长,专属性也不强。本实验采用高效液相色谱法测定阿坎酸钙原料的含量,流动相为0.01mol·L-1醋酸铵溶液（用醋酸调节pH至5）-甲醇（95:5）。流速:0.5ml·min-1,检测波长:220nm,对阿坎酸钙的HPLC方法的专属性、精密度、线性及范围、稳定性、准确度、检测限进行验证,确保该测定方法检测结果是可信的、有效的,可用于产品的质量研究。该方法测得的含量结果与欧洲药典法相比较,无显著性差异。三、建立了阿坎酸钙有关物质检查及气相色谱法检测残留溶剂的方法。采用本HPLC法可以同时检测含量及有关物质,不仅保证了各种有关物质的检出,而且确保含量测定主峰纯度,可在更高水平控制本品质量。阿坎酸钙合成过程中使用了甲醇、乙醇、二氯甲烷,采用气相色谱法检测上述溶剂残留,并对GC方法的专属性、精密度、线性及范围、准确度、检测限进行验证,可用于原料成品残留溶剂的控制。四、建立了阿坎酸钙企业标准,按照欧洲药典和质量研究中拟定的方法对三批样品进行检测,分别进行了性状、溶解性、鉴别、溶液的澄清度与颜色、pH、高牛磺酸、重金属、干燥失重、残留溶剂检查和含量测定,结果表明,三批样品均符合规定。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 高牛磺酸含量测定及有关物质检查方法的建立
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 第二部分 阿坎酸钙含量测定方法的建立
• 1 HPLC 法测定阿坎酸钙的含量
• 2 采用EP6.0 离子交换树脂—酸碱滴定法测定含量
• 3 讨论
• 第三部分 阿坎酸钙中有关物质及溶剂残留检测方法的建立
• 1 阿坎酸钙有关物质测定方法的建立
• 2 阿坎酸钙溶剂残留测定方法的建立
• 3 讨论
• 第四部分 阿坎酸钙企业质量标准
• 1 企业标准
• 2 样品检验
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 附件1 攻读学位期间发表论文目录
• 附录2 图表