替莫唑胺衍生物的合成及生物活性研究

论文摘要

替莫唑胺是一种新型的咪唑四嗪类化合物,具有较好的脑胶质瘤抑制作用,同时对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。大量的研究工作在3-位、4-位、6-位、8-位进行取代,合成了各种类型的替莫唑胺衍生物,构效实验表明,8-位酰胺类衍生物有较好的肿瘤抑制作用。本文以5-氨基咪唑-4-甲酰胺与甲氨基甲酰氯为起始原料,分别经过重氮化和消去反应得5-重氮基咪唑-4-甲酰胺与异氰酸甲酯,再将两种中间体常温下反应得先导化合物替莫唑胺,并进行了条件优化,总产率由65.66%提高到69.69%。针对替莫唑胺及其衍生物的作用特点,为增加替莫唑胺的脂溶性,通过羧酸化、酰氯化,再与芳香胺类直接反应,在8-位引入了芳基,共合成14个N-取代-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺类衍生物;用酰氯与二胺反应合成了3个芳香类双替莫唑胺衍生物和三个3个脂肪类双替莫唑胺衍生物,20个目标化合物均未见文献报道。通过元素分析、IR、1H-NMR、及13C-NMR对目标化合物的结构进行了表征,并以化合物TD-2为例进行了结构解析。初步体外抗前列腺肿瘤（PC3）细胞实验表明:TD-5、TD-6、TD-9、TD-10在浓度为1μM时有一定的抗前列腺肿瘤活性;TD-7、TD-8、TD-13、TD一19在浓度为10μM时有一定的抗前列腺肿瘤活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第1章 文献综述
• 1.1 脑胶质瘤的研究进展
• 1.1.1 脑胶质瘤的发病原因
• 1.1.2 脑胶质瘤的综合治疗研究进展
• 1.1.3 脑胶质瘤的化疗药物
• 1.1.4 脑胶质瘤的化疗方法
• 1.2.替莫唑胺的合成方法
• 1.2.1.常规合成法
• 1.2.2 MIC替代物合成法
• 1.2.3 不使用MIC的合成方法
• 1.2.4 不使用AICA和MIC的新的合成方法
• 1.3 替莫唑胺衍生物的合成及生物活性
• 1.3.1 3-取代衍生物
• 1.3.2 双替莫唑胺
• 1.3.3 3-取代及8-取代衍生物
• 1.3.4 8-取代氨基酸、缩氨酸类替莫唑胺酰胺衍生物
• 1.3.5 8-取代酯类、酰胺类衍生物
• 1.4 替莫唑胺的分析方法
• 1.4.1 紫外分光光度法
• 1.4.2 高效液相色谱法
• 1.4.3 半微量凯氏定氨法
• 1.5 生物活性研究
• 1.5.1 实验研究
• 1.5.2 临床研究
• 1.5.3 作用机制
• 第二章 课题的设计思想及合成路线选择
• 2.1 设计思想
• 2.2.1 异氰酸甲酯的合成路线选择
• 2.2.2 替莫唑胺的合成
• 2.2.3 替莫唑胺类衍生物的合成
• 第三章 实验部分
• 3.1 仪器和试剂
• 3.2 替莫唑胺的合成
• 3.2.1 5-重氮基味唑-4-甲酰胺的制备
• 3.2.2 异氰酸甲酯的制备
• 3.2.3 替莫唑胺的制备
• 3.3 衍生物的合成
• 3.3.1 3-甲基-4-氧代咪唑并[5,l-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酸的合成
• 3.3.2 3-甲基-4-氧代咪唑并[5,l-d][1,2,3,51四嗪-8-甲酰氯的合成
• 3.3.3 目标化合物的合成
• 3.4 前列腺癌（PC3）活性测试法
• 3.4.1 实验目的
• 3.4.2 形态观察
• 3.4.3 MTT法检测化合物抗肿瘤细胞活性
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 合成实验讨论
• 4.1.1 中间体5-重氮基咪唑-4-甲酰胺的讨论
• 4.1.2 中间体异氰酸甲酯的讨论
• 4.1.3 先导化合物替莫唑胺的讨论
• 4.1.4 目标化合物的讨论
• 4.2 波谱数据解析
• 4.2.1 IR光谱解析
• 1H-NMR光谱分析'>4.2.2¹H-NMR光谱分析
• 13C-NMR光谱分析'>4.2.3¹³C-NMR光谱分析
• 4.3 目标化合物结构
• 4.4 前列腺癌（PC3）活性测试结果
• 第五章 结论与展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• 公开发表的论文、专利、获奖情况
• 参加科研项目
• 附图