聚三亚甲基碳酸酯/聚乙二醇共混体系作为药物洗脱支架涂层的研究

论文摘要

药物洗脱支架（drug-eluting stent, DES）已成为治疗冠状动脉粥样硬化疾病的最主要治疗方法。为了解决第一代药物洗脱支架存在的缺陷,大量研究已从许多方面对第一代支架进行改善。其中对药物载体涂层的改善和新型药物的选择是当前药物洗脱支架研究的主要方向。其中采用可降解载体聚乳酸（PLA）和聚丙交酯-乙交酯PLGA)作为载药涂层也成为一个重要方向,但PLA和PLGA本体溶蚀的降解模式（材料内外同时进行随机降解,失重的情况下分子量逐渐降低,载体的力学性能也随之降低,同时降解过程中材料逐渐松垮变脆、变硬,最后导致材料大片脱落；PLA类的本体降解材料容易诱导内部自催化过程；其降解产物呈酸性,易产生局部酸性过高）在体内最终容易产生不利影响。我们已对表面溶蚀型的聚合物聚三亚甲基碳酸酯作为药物洗脱支架涂层做了系统的研究。但因其较强的疏水性导致其生物相容性较差。本文选用了三种不同分子量的PEG（10000、4000、1000）与PTMC共混,分别制备了三种PTMC:PEG质量比为7：3的共混薄膜（P-P10, P-P4和P-P1）,利用傅立叶红外光谱（FTIR）、X光衍射分析（XRD）、差示扫描量热仪（DSC）分析了共混薄膜的组成结构,结果表明PTMC和PEG共混没有发生化学变化,PTMC和PEG在成膜过程中相互影响,都降低了各自的结晶性能。利用接触角测试评价了PTMC/PEG共混薄膜的亲水性和表面能,结果显示PEG的加入,显著的改善了共混薄膜的亲水性,提高了PTMC/PEG共混薄膜的表面能。并且选用的PEG分子量越小,共混薄膜亲水性越好,表面能越高。对PTMC/PEG共混薄膜进行了体外降解实验,凝胶渗透色谱（GPC）、重量法和（SEM）表征分析表明共混薄膜在4周内的降解主要为PEG的溶出,且PEG分子量越小,溶出速率越大,溶出量也越大。在所测的降解周期中,PTMC的分子量没有发生变化。对PTMC/PEG共混薄膜进行了体外血液相容性评价和细胞粘附和增殖评价,结果表明,PEG的加入明显改善了PTMC薄膜的血液相容性,随着共混体系中PEG的分子量减小和共混薄膜亲水性的改善,薄膜表面粘附的血小板数量、血小板激活程度、纤维蛋白原变性的程度都相应减小。其中,PEG分子量为4000和1000的P-P4和P-P1薄膜具有更好的血液相容性。PTMC/PEG共混薄膜表面增加了内皮细胞和平滑肌细胞的粘附数量。PTMC/PEG4000薄膜装载了药物他克莫司的载药薄膜（标记为P-P4Ta）的体外药物释放行为表明P-P4Ta薄膜在最初的3天存在明显的突释现象,随后药物释放趋于稳定,释放速率和时间成线性关系。由于PEG的溶出增加了药物的释放,使P-P4Ta的突释现象比PTMC-Ta明显,释放速率和释放量都明显大于PTMC-Ta。P-P4Ta薄膜具有明显的抗凝血和抑制平滑肌粘附和增殖的作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 第一代药物洗脱支架概述
• TM支架'>1.1.1 Cypher^TM支架
• TM支架和Partner^TM支架'>1.1.2 Firebird^TM支架和Partner^TM支架
• TM支架'>1.1.3 Taxus^TM支架
• 1.2 第一代药物洗脱支架的缺陷
• 1.3 药物洗脱支架的改进和发展
• 1.3.1 新型支架平台
• 1.3.2 可降解药物洗脱支架涂层
• 1.3.3 用于药物洗脱支架的其它药物
• 1.3.4 新颖的药物洗脱支架设计
• 1.3.5 血管支架未来展望
• 1.4 本课题的研究意义及研究内容
• 1.4.1 研究目的及意义
• 1.4.2 本文的研究内容
• 第二章 PTMC-PEG共混薄膜的制备及表征
• 2.1 引言
• 2.2 材料和方法
• 2.2.1 材料与试剂
• 2.2.2 设备
• 2.2.3 PTMC-PEG共混薄膜的制备
• 2.2.4 傅立叶红外光谱（FTIR）分析
• 2.2.5 X射线衍射（XRD）分析
• 2.2.6 差示扫描量热（DSC）法分析
• 2.2.7 薄膜的亲疏水性分析
• 2.2.8 薄膜体外降解行为
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 FTIR
• 2.3.2 XRD
• 2.3.3 DSC
• 2.3.4 薄膜亲疏水性
• 2.3.5 薄膜体外降解行为
• 2.4 分析和讨论
• 2.5 本章小结
• 第三章 PTMC-PEG共混薄膜体外生物相容性评价
• 3.1 引言
• 3.2 材料和方法
• 3.2.1 材料与试剂
• 3.2.2 设备
• 3.2.3 体外血小板粘附实验
• 3.2.4 血小板粘附数量的定量评价-LDH（乳酸脱氢酶）
• 3.2.5 血小板激活程度的定量评价（GMP140）
• 3.2.6 纤维蛋白原变性试验
• 3.2.7 凝血酶原时间（Prothrombin time PT）和凝血酶时间（Thrombin time TT）检测
• 3.2.8 体外内皮细胞粘附实验
• 3.2.9 体外平滑肌细胞粘附实验和DAPI细胞核染色和α-actin骨架染色
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 血小板粘附
• 3.3.2 LDH
• 3.3.3 GMP-140
• 3.3.4 纤维蛋白原变性
• 3.3.5 PT和TT
• 3.3.6 体外内皮细胞粘附
• 3.3.7 体外平滑肌细胞粘附
• 3.4 讨论
• 3.5 本章小结
• 第四章 PTMC/PEG共混薄膜装载他克莫司的体外药物释放行为及平滑肌细胞粘附增殖研究
• 4.1 引言
• 4.2 材料和方法
• 4.2.1 材料与试剂
• 4.2.2 设备
• 4.2.3 载药薄膜的制备
• 4.2.4 载药薄膜FTIR分析
• 4.2.5 载药薄膜体外药物模拟释放
• 4.2.6 载药薄膜体外血液相容性实验
• 4.2.7 载药薄膜体外抗平滑肌细胞粘附和增殖行为评价
• 4.3 实验结果
• 4.3.1 载药薄膜FTIR分析
• 4.3.2 载药薄膜体外释放行为
• 4.3.3 载药薄膜体外抗凝血评价
• 4.3.4 载药薄膜体外抗平滑肌细胞粘附和增殖行为评价
• 4.4 分析和讨论
• 4.5 本章小结
• 结论
• 今后工作展望
• 致谢
• 参考文献
• 攻读硕士学位起间发表的学术论文及科研成果