PEG衍生物对LDHs及药物/LDHs纳米杂化物的表面修饰及性能研究

论文摘要

层状双金属氢氧化物（layered double hydroxides,简称LDHs）,也被称为类水滑石（hydrotalcite-like compounds）是由两种或两种以上金属元素组成,具有层状晶体结构的杂化氢氧化物,其两层板带结构正电荷,层间有可交换的阴离子。因为这种结构的特殊性,LDHs及其衍生材料具有广阔的应用前景,它们可以用作催化剂或催化剂载体,并且在选择性化学纳米载体、分离技术和膜技术、选择性过滤、抑制性控释负离子、电化学材料和光敏材料、高分子稳定剂等方面有重要的应用潜力。LDHs的层间可以看作微观存储器,用于盛放插入的有机药物分子而得到药物-LDHs纳米杂化物,因药物分子与LDHs层板间存在静电作用、氢键、范德华引力作用以及空间位阻效应,从而实现对药物分子的控释。本文合成了带羧基和硫酸酯基的不同分子量的PEG修饰剂,考察不同的反应时间、反应温度、反应比例对纯的LDHs的表面修饰效果;用共沉淀法制备了氟尿苷/LDHs纳米杂化物,并用羧基PEG修饰剂对其进行了表面修饰,考察PEG包裹的药物杂化物在不同条件下的药物释放性能。由于PEG的生物兼容性,得到的PEG包裹的LDHs应该在长循环的隐形纳米药物载体方面具有重要的潜在应用价值,为建立隐形纳米药物载体和控释体系的研究提供了基础依据。主要研究内容包括三部分:1.PEG类衍生物修饰剂的制备及表征制备了不同分子量的PEG类衍生物:（1）聚乙二醇单甲醚硫酸酯盐（MPEGS）（2）聚乙二醇单甲醚癸二酸酯（MPEG-SA）（3）叶酸聚乙二醇癸二酸酯（FA-PEG-SA）。通过FT-IR和1H NMR的表征证明合成了较纯的目标产物。这些衍生物中硫酸酯基和羧基容易电离带负电,从而可以与LDHs表面发生静电作用而吸附到LDHs表面,并且（2）由于癸二酸的长碳链的疏水性能够更容易在LDHs表面形成整齐的自组织排列,使得修饰产物更为稳定;（3）是一种两端带有不同官能团的衍生物,羧基一端与LDHs表面连接,叶酸一端具有肿瘤靶向能力。2.PEG类衍生物对LDHs的表面修饰及表征使用合成的聚乙二醇类衍生物在不同的反应时间、反应温度、反应投料比下对LDHs在水溶液中进行了修饰反应,通过FT-IR、XRD、TEM、AFM、DLS、Zeta电位、元素分析、TGA等方法进行了表征,发现修饰剂PEG在修饰过程中没有插层到LDHs的层间,而是存在层板于的表面;修饰后的LDHs从原先的六角性变为近似圆形,粒子直径基本无变化;PEG修饰的LDHs具有更好的稳定性和单分散性,得到的杂化物经过干燥后重新用水分散,仍然具有很好的单分散性,而未经PEG修饰的LDHs则发生团聚。研究发现,很少的PEG用量就可以显著提高杂化物的分散性,随着PEG衍生物用量的增大,重新分散后的杂化物的动态水化半径略有减小,分散度略有提高。反应时间和反应温度对PEG修饰的LDHs杂化物的颗粒大小的影响不大。这些结果表明,PEG的修饰明显提高了LDHs的分散性。3.氟尿苷/LDHs纳米杂化物的表面修饰及性能研究采用共沉淀法将氟尿苷（floxuridine）插入LDHs层间,合成了氟尿苷-LDHs纳米杂化物,然后使用PEG修饰剂对其进行表面修饰,修饰后的载药量可达到为38%。这种PEG保护的药物杂化物在pH=4.8和7.2的介质中的药物释放动力学研究发现,修饰后的纳米药物杂化物具有更好的分散性,其药物的释放速率明显减慢。这些结果表明PEG类衍生物的表面修饰既提高了药物/LDHs杂化物的分散性,又提高了药物的缓释能力。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 立题背景、意义和主要内容
• 1.2 层状双金属氢氧化物（LDHs）的介绍
• 1.2.1 LDHs的结构和组成
• 1.2.2 LDHs的主要性质
• 1.2.2.1 层间离子的可调控性
• 1.2.2.2 自组装性能
• 1.2.2.3 层板金属元素的可调控性
• 1.2.2.4 晶体粒径的分散性与可控性
• 1.2.2.5 酸碱双功能性
• 1.2.2.6 热稳定性
• 1.2.2.7 记忆效应（结构复原性能）
• 1.2.2.8 吸附性能
• 1.2.2.9 其他性能
• 1.2.3 LDHs的合成方法
• 1.2.3.1 共沉淀法
• 1.2.3.2 锻烧还原法（结构重建法）
• 1.2.3.3 盐-氧化物法
• 1.2.3.4 诱导水解法
• 1.2.3.5 热液法
• 1.2.3.6 溶胶-凝胶法
• 1.2.4 LDHs表征方法
• 1.2.4.1 XRD分析
• 1.2.4.2 FT-IR分析
• 1.2.4.3 元素分析
• 1.2.4.4 TEM和SEM分析
• 1.2.4.5 AFM分析
• 1.2.4.6 MAS NMR分析
• 1.2.4.7 其他分析方法
• 1.2.5 LDHs的应用
• 1.2.5.1 催化方面的应用
• 1.2.5.2 作为催化剂载体的应用
• 1.2.5.3 作为离子交换剂和吸附剂方面的应用
• 1.2.5.4 医药方面的应用
• 1.2.5.5 阻燃剂和PVC热稳定方面的应用
• 1.2.5.6 作为功能高分子材料的应用
• 1.2.5.7 生物传感器
• 1.2.5.8 在生物/无机杂化材料方面的应用
• 1.3 聚乙二醇的介绍
• 1.3.1 聚乙二醇的生理化学特性
• 1.3.2 聚乙二醇衍生物的应用
• 1.3.2.1 在非病毒基因载体方面的应用
• 1.3.2.2 在药物控释和靶向方面的应用
• 1.4 靶向试剂叶酸的介绍
• 1.4.1 叶酸的性质
• 1.4.2 叶酸的功能
• 1.4.3 叶酸受体的性质及其靶向应用
• 1.4.4 叶酸受体介导的研究状况
• 1.5 LDHs的表面修饰
• 1.5.1 LDH表面修饰目的
• 1.5.2 LDH表面修饰方法
• 1.5.3 表面改性用偶联剂
• 1.6 课题的提出
• 第二章 聚乙二醇类衍生物的制备及表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验试剂
• 2.2.2 聚乙二醇单甲醚硫酸酯盐（MPEGS）的合成
• 2.2.3 聚乙二醇单甲醚癸二酸酯（MPEG）的合成
• 2.2.4 FA-PEG-SA的制备
• 2.2.5 表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 聚乙二醇单甲醚硫酸酯（MPEGS）的表征
• 2.3.1.1. FT-IR表征
• 1H NMR表征'>2.3.1.2.¹H NMR表征
• 2.3.2 聚乙二醇单甲醚癸二酸酯（MPEG-SA）的表征
• 2.3.2.1. FT-IR表征
• 1H NMR表征'>2.3.2.2.¹H NMR表征
• 2.3.3 叶酸聚乙二醇二胺癸二酸酯（FA-MPEG-SA）的表征
• 2.3.3.1. FT-IR表征
• 1H NMR表征'>2.3.3.2.¹H NMR表征
• 2.4 本章小结
• 第三章 聚乙二醇类衍生物对LDHs的表面修饰及性能研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验试剂
• 3.2.2 LDHs纳米颗粒的制备
• 3.2.3 LDHs固含量的测定
• 3.2.4 MPEGS/LDH纳米复合体的制备
• 3.2.5 MPEG-SA/LDHs纳米复合体的制备及修饰量的测定
• 3.2.6 样品表征
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 MPEGS/Mg-Al LDHs复合体的表征
• 3.3.1.1 TEM表征
• 3.3.1.2 SEM测定
• 3.3.1.3 AFM表征
• 3.3.1.4 FT-IR表征
• 3.3.2 MPEG-SA/LDHs复合物的表征
• 3.3.2.1 TEM表征
• 3.3.2.2 XRD表征
• 3.3.2.3 FT-IR表征
• 3.3.2.4 DLS表征
• 3.3.2.5 TGA分析
• 3.3.2.6 Zeta分析
• 3.3.2.7 元素分析
• 3.3.3 MPEG-SA/LDHs纳米复合体修饰量
• 3.4 本章小结
• 第四章 PEG衍生物修饰的氟尿苷/LDHs纳米杂化物的制备及性能研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验试剂
• 4.2.2 氟尿苷/LDHs纳米杂化物的制备
• 4.2.3 氟尿苷/LDHs纳米杂化物载药量的测定
• 4.2.3.1 标准工作曲线的绘制
• 4.2.3.2 载药量的测定
• 4.2.4 氟尿苷/LDHs纳米杂化物的表面修饰
• 4.2.5 MPEG-氟尿苷/LDHs纳米杂化物载药量的测定
• 4.2.6 释放速率的测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 氟尿苷/LDHs纳米杂化物的表征
• 4.3.1.1. XRD表征
• 4.3.1.2 FT-IR表征
• 4.3.2 PEG-氟尿苷/纳米杂化物的表征
• 4.3.2.1 XRD表征
• 4.3.2.2 FT-IR表征
• 4.3.2.3 TEM表征
• 4.3.3 MPEG-氟尿苷/LDHs载药量的测定量
• 4.3.4 药物释放动力学研究
• 4.4 本章小结
• 参考文献
• 结论
• 致谢
• 攻读硕士学位期间已发表或待发表的论文目录